Czasopismo jest indeksowane w Index Copernicus ICV 2017:69,63

Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology

Tom 5 • Numer 2 • Grudzień 2018 Volumin 5 • Number 2 • December 2018

Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology

ksiazka

KOMITET REDAKCYJNY

Redaktor naczelny:

dr hab. n. med., prof. nadzw. PUM Małgorzata Piasecka, Szczecin
Zastępca redaktora naczelnego:

prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer, Łódź
Redaktor pomocniczy:

dr n. med. Kamil Gill, Szczecin
Sekretarz redakcji:

dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:

dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Sekretarz redakcji:

dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:

dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Członkowie komitetu redakcyjnego:

dr n. med. Szymon Bakalczuk, Lublin
dr n. med. Leszek Bergier, Kraków
prof. dr hab. n. biol. Barbara Bilińska, Kraków
prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz, Białystok
Prof., MD, PhD Aleksander Giwercman, Malmö, Sweden
PhD Yvonne Lundberg Giwercman, Malmö, Sweden
Prof., PhD (UPE/NMMU) and PhD (US) Gerhard Van der Horst, Republika Południowej
Afryki
(Bellville, Republic of South Africa)
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak, Poznań
dr hab. n. med., prof. UMK Roman Kotzbach, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kula, Łódź
lek. med. Robert Kulik, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska, Szczecin
dr hab. n. med. Grzegorz Ludwikowski, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś, Wrocław
MD, PhD, DMSc Ewa Rajpert-De Meyts, Kopenhaga, Dania (Copenhagen, Denmark)
dr n. med. Aleksandra Robacha, Łódź
dr n. med. Maria Szarras-Czapnik, Warszawa
Adres redakcji:

Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju
Wydział Nauk o Zdrowiu
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
71-210 Szczecin ul. Żołnierska 48
tel. 91 48 00 917, 91 48 00 908
e-mail: mpiasecka@ipartner.com.pl

Projekt graficzny:

Agnieszka Hilczer
Waldemar Jachimczak
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Korekta języka polskiego:
Wojciech Markowski
Korekta języka angielskiego:
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Kamil Gill
Skład i łamanie:
Waldemar Jachimczak

CZYNNIKI GENETYCZNE W PATOGENEZIE ŁAGODNEGO ROZROSTU PROSTATYGENETIC FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA

Aleksandra Rył1, Iwona Rotter1, Maria Laszczyńska21
Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie;
2Zakład Histologii i Biologii Rozwoju; Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, ul. Żołnierska 48, 71-210 Szczecin
autor do korespondencji / corresponding author:
Iwona Rotter, Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, ul. Żołnierska 54, 71– 210 Szczecin;
tel. +48 91 48 00 939,
e-mail: iwona.rotter@pum.edu.plOtrzymano/received: 22.11.2018 r.
• Zaakceptowano/accepted: 18.12.2018 r.
DOI: 10.26404/PAO_2353-8791.2018.06

Aleksandra Rył – dr n. med. Doktorat pt.: „Ocena stężenia wybranych hormonów w surowicy oraz ocena morfologiczna, histochemiczna i immunohistochemiczna prostaty mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego i ze współistniejącym zespołem metabolicznym” zrealizowany w 2017 r. w Katedrze i Zakładzie Histologii i Biologii Rozwoju Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie (PUM). Od 2017 r. asystent w Zakładzie Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej PUM w Szczecinie. Współautorka prac naukowych i doniesień zjazdowych w kraju i za granicą. Członek Polskiego Towarzystwa Andrologicznego i Polskiego Towarzystwa Histochemików i Cytochemików. Wykonawca i współwykonawca projektów naukowych. Praca badawcza dotyczy rehabilitacji oraz starzenia się ze szczególnym uwzględnieniem mężczyzn. Laureatka nagrody dla młodych polskich naukowców w andrologii im. Prof. Michała Bokińca, za osiągnięcia naukowe w 2017 r

Aleksandra Rył – PhD in medical sciences. She defended his PhD thesis in 2017 (“The assessment of serum levels of selected hormones and morphological, histochemical and immunohistochemical evaluation of the prostate gland in men with benign prostatic hyperplasia and with coexisting metabolic syndrome”) in the Department of Histology and Biology Development of the Pomeranian Medical University in Szczecin (PUM). From 2017 employed at the PUM in Szczecin in Department of Medical Rehabilitation and Clinical Physiotherapy. Author and co-author of scientific publications and abstracts for national and international congresses. She is a member of Polish Society of Andrology and Polish Society of Histochemistry and Cytochemistry. Actively participates in scientific projects. Research interests: rehabilitation and the issue of aging with particular emphasis on the men. Laureate of award named by Prof. Michal Bokiniec for the young polish scientist in andrology for 2017. Streszczenie
Analiza molekularna genów związanych z androgenami, ich metabolizmem oraz z regulacją procesów stanów zapalnych wydaje się być istotna w aspekcie badania przyczyn łagodnego rozrostu prostaty. Znajomość polimorfizmów genów ważnych w etiologii rozrostu gruczołu krokowego może pomóc w badaniu przesiewowym ryzyka choroby oraz w zrozumieniu złożonych interakcji związanych z genezą i postępem choroby.
W dostępnym piśmiennictwie brakuje jednoznacznych doniesień o istotnych markerach genetycznych w łagodnym rozroście prostaty. Istnieje jednak duża liczba publikacji naukowych wskazujących na marginalny związek określonych polimorfizmów z ryzykiem i obja-wami łagodnego rozrostu prostaty. Stąd też istotne są poszukiwania w obrębie dużych populacji, molekularnych markerów i określenie ich możliwej roli w patogenezie i obrazie klinicznym łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.Słowa kluczowe: łagodny rozrost prostaty, geny, hormony płciowe
Abstract
Molecular analysis of genes related to androgens, their metabolism, and the regulation of inflammatory processes may be essential for the research on the causes of benign prostatic hyperplasia. The knowledge of the gene polymorphisms involved in the etiology of prostatic hyperplasia may be useful in screening for the risk of disease, and help understand complex interactions associated with its genesis and progression.The literature of the subject does not provide explicit data on important genetic markers of benign prostatic hyperplasia. However, numerous scientific publications suggest a marginal relationship between polymorphisms and the risk and symptoms of benign pros-tatic hyperplasia. Therefore, it is so essential to find molecular markers related to prostatic hyperplasia in big populations. Key words: benign prostatic hyperplasia, genes, sex hormones
Skróty / Abbreviations

2-OH HE – 2-hydroksy estrogen (ang. 2-hydroxy estrogen), 4-OH HE – 4-hydroksy estrogen (ang. 4-hydroxy estrogen), 5α-red – 5α-reduktaza (ang. 5α-reductase), A – adenina (ang. adenine), ACDC – gen kodujący adiponektynę (ang. adiponectin gene), Adipo R1 – receptor 1 adiponek-tyny (ang. adiponectin receptor 1), Adipo R2 – receptor 2 adiponektyny (ang. adiponectin receptor 2), A K R 1C3 – gen kodujący aldo-keto reduk-tazę, rodzina 1, członek C3 (ang. aldo-keto reductase family 1 member C3 gene), Ala – alanina (ang. alanine), AR – receptor androgenowy (ang. androgen receptor), AR-A – receptor androgenowy typu A (ang. androgen receptor type A); AR-B – receptor androgenowy typu B (ang. androgen receptor type B), ACTH – hormon andrenokortykotropowy (ang. andrenocorticotrophic hormone), BPH – łagodny rozrost prostaty (ang. benign prostatic hyperplasia), C – cytozyna (ang. cytosine), CRH – hormon uwalniający kortykotropinę (ang. corticotrophm-releasing hormone), CYP17 – gen kodujący 17α-hydroksylazę/17,20-liazę cytochromu P450 (ang. 17α-hydroxylase/17,20 lyase gene), CYP1A1 – cyto-chrom P450, rodzina 1, podrodzina A, białko 1 (ang. cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1), CYP1A1 M1 – polimorfizm M1 w genie CYP1A1 (ang. M1 polymorphism in the CYP1A1 gene), CYP1A1 M2 – polimorfizm M2 w genie CYP1A1 (ang. M2 polymorphism in the CYP1A1 gene), CYP1B1 – cytochrome P450, rodzina 1, podrodzina B, białko 1 (ang. cytochrome P450 family 1 subfamily B polypeptide 1), DHEA – dehydroepiandrosteron (ang. dehydroepiandrosterone), DHEAS – siarczan dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone sulfate), DHT – dihydrotestosteron (ang. dihydrotestosterone), DNA – kwas deoksyrybonukleinowy (ang. deoxyribonucleic acid), ERα – receptor estrogenowy α (ang. estrogen receptor α), ERβ – receptor estrogenowy β (ang. estrogen receptor β), FGF – czynnik wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor), FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle-stimulating hormone), G – guanina (ang. guanine), GST – S-transferaza glutationowa (ang. glutathioneS-transferase), GSTM1 – gen kodujący S-transferazę glutationową μ 1 (ang. glutathione S-transferase μ 1 gene),GSTT1 – gen kodujący S-transferazę glutationową θ 1 (ang. glutathione S-transferase θ 1 gene), HSD3B1 – gen kodujący 3β-hydroksyΔ5-ste-roidową dehydrogenazę 2 (ang. 3β-hydroxyΔ5-steroid dehydrogenase 2 gene),IFN-γ– interferon γ (ang. interferon γ), IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin like growth factor 1), IL-2 – interleukina 2 (ang. interleukin 2), IL-4 – interleukina 4 (ang. interleukin 4), IL- 6 – interleukina 6 (ang. interleukin 6), IL-7 – interleukina 7 (ang. interleukin 7), kb – tysiąc par zasad (ang. kilobase pair), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone), LHRH – hormon uwalniający hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone), LUTS – objawy dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms), mRNA – matrycowy RNA (ang. messenger RNA), NF-IL6 – czynnik transkryp-cyjny interleukiny 6 (ang. nuclear factor interleukin6), NK X3.1 – gen homeotyczny, specyficzny dla gruczołu krokowego, kodujący czynniki transkrypcyjne (ang. NK3 homeobox 1), P450c17 – kompleks enzymatyczny 17α-hydroksylaza/17,20 liaza (ang. 17α-hydroksylase/17,20 lyase enzyme complex), PCa – raka prostaty (ang. prostatecancer), PPA Rγ – receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów γ(ang. peroxisome proliferator-activated receptor γ), pz – par zasad (ang. base pairs), RFT – reaktywne formy tlenu (ang. reactive oxygen species), RNA – kwas rybonukleinowy (ang. ribonucleic acid), SHBG – glikoproteina wiążąca hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin), SNP – polimorfizm pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism), SPINK1 – gen kodujący inhibitor proteazy serynowej typu 1 (ang. serine peptidase inhibitor, Kazal type 1), SRD5A1 – gen kodujący 5α-reduktazę typu 1 (ang. 5α-reductase type 1 gene), SRD5A2 – gen kodujący 5α-reduktazę typu 2 (ang. 5α-reductase type 2 gene), T – tymina (ang. thymine), Thr – treonina (ang. threonine), TGF-β – trans-formujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor β), TNF-α – czynnik martwicy nowotworu α (ang. tumor necrosis factor α), VDR – receptor witaminy D (ang. vitamin D receptor), VDR – gen kodujący receptor witaminy D (ang. vitamin D receptor gene)

Łagodny rozrost prostaty (BPH, ang. benign prostatic hyper-plasia) jest jedną z najczęściej diagnozowanych chorób układu moczowo-płciowego u mężczyzn. Zmiany budowy histopatologicznej prostaty mogą dotyczyć aż połowy mężczyzn, którzy ukończyli 50. r.ż., a liczba przypadków zwiększa się w każdej kolejnej dekadzie życia. Z uwagi na strukturę społeczeństwa i prognozy demograficzne problem ten będzie dotyczył coraz większej liczby męż-czyzn (Szopiński i wsp., 2012).
Choroba ta stanowi niejed-norodny zespół zmian patofizjologicznych oraz objawów i dolegliwości, których nasilenie i wzajemny udział u różnych chorych nie jest jednakowy. W przeciwieństwie do nowotworów prostaty, zarówno BPH, jak i jego objawy są łatwiejsze do zdiagnozowania (Szopiński i wsp., 2012).
Patogeneza BPH
Patogeneza BPH ze względu na wieloczynnikową etio-logię nie jest do końca wyjaśniona (Ahmad i wsp., 2012).
Wykazano wiele różnych czynników, które mogą mieć wpływ na rozwój BPH, a wśród nich najczęściej wymienia się zmiany stężenia hormonów, szczególnie testoste-ronu, występujące wraz z wiekiem (Leze i wsp., 2012).
Jednak należy podkreślić, że zmiany te nie są bezpo-średnią przyczyną rozrostu stercza, a BPH występuje jedynie, gdy gonady męskie wytwarzają testosteron. Innymi czynnikami etiopatologicznymi są mediatory stanu zapalnego, czynniki dietetyczne, stres oksyda-cyjny oraz polimorfizmy genetyczne. Jednocześnie wraz z wiekiem mężczyzny można obserwować stop-niowe zwiększenie stężenia estradiolu, czy prolaktyny. Efektem tych zmian jest wzrost stężenia dihydrotesto-steronu (DHT, ang. dihydrotestosterone), który wiąże się swoiście z białkami receptora androgenowego (AR, ang. androgen receptor) stercza. Powstały kompleks DHT-AR stymuluje proliferację komórek i powoduje rozrost frakcji gruczołowej prostaty. Rozrost tego narządu może być spo-wodowany również zwiększonym stężeniem estradiolu, które pobudza syntezę czynnika wzrostu fibroblastów (FGF, ang. fibroblast growth factor) (Minciullo i wsp., 2015).
W regulacji rozwoju BPH mogą brać udział także receptory estrogenowe α (ERα, ang. estrogen receptor α) i β (ERβ, ang. estrogen receptor β). Aktywny ERα po połą-czeniu się z hormonem może regulować proliferację komórek, wykazując działanie prozapalne, jak również stymulować dysplazję komórek gruczołu krokowego (Ellem i Risbridger, 2009).
Natomiast aktywny ERβ warun-kuje działanie antyproliferacyjne oraz aktywację procesu apoptozy szlakiem niezależnym od stężenia androgenów (McPherson i wsp., 2010).
Ponadto wykazano związek pomiędzy stężeniem estrogenów w surowicy a apoptozą w komórkach prostaty, regulowany jest przez ekspresję aromatazy i parakrynną regulację zależną od prosta-glandyny E2 (Ho i wsp., 2011).
Ważnym czynnikiem w analizie stanów patologicz-nych w gruczole krokowym jest również występowanie przewlekłego stanu zapalnego, który może być przyczyną wzrostu elementów tkanki łącznej wiotkiej prostaty (Giles i wsp., 2003).
Mechanizm ten polega na zmianie fenotypu mięśni gładkich gruczołu (Owens i wsp., 2004).
Ponadto wiele czynników wzrostu i cytokin sprzyja pro-liferacji komórek stercza i powoduje migrację leukocytów do tkanki gruczołu. Analiza ekspresji RNA wykazywała podwyższone stężenie interferonu γ (IFN-γ, ang. inter-feron γ), jak również wzrost ekspresji interleukiny 2 (IL-2, ang. interleukin 2), interleukiny 4 (IL-4, ang. interleukin 4), interleukiny 6 (IL-6, ang. interleukin 6) oraz interleukiny 7 (IL-7, ang. interleukin 7), które mogą stymulować proli-ferację komórek zrębu podczas rozwoju BPH (Kramer i wsp., 2002).
Genetyczne mechanizmy dziedziczenia BPH są niejasne. Wykazano, że dziedziczenie autosomalne dominujące BPH może odpowiadać za mniej niż 10% przy-padków zachorowań (Barry i wsp., 2011).
Zaobserwowano jednak skłonność do rodzinnych predyspozycji do wystę-powania klinicznych objawów BPH. Wykazano, że ryzyko zachorowania jest większe u pacjentów, u których co naj-mniej jeden bliski krewny miał zdiagnozowany łagodny przerost prostaty (Roehrborn, 2005).
Wybrane polimor-fizmy badane pod względem asocjacji z łagodnym roz-rostem prostaty przedstawiono w tabeli 1 i na rycinie 1.
Gen receptora androgenowego
Androgeny wpływają na ekspresję genów w różnych tkan-kach organizmu w wyniku wiązania z AR, który należy do receptorów jądrowych. Wykazano, że liczba tych recep-torów w prostacie jest porównywalna w strefie obwodowej i przejściowej tego gruczołu. Gen dla receptora andro-genowego zlokalizowany jest na długim ramieniu chro-mosomu X (Xq11-12) i koduje białko receptora o masie 110–114 kDa. Białko to zawiera 910–919 aminokwasów, których liczba zależna jest od liczby zawartych tripletów CAG w genie dla AR. Istnieją dwie formy receptora andro-genowego: mniejsza typu A o masie 87 kDa i większa typu B o masie 277 kDa (Watson i wsp., 2010).
Oba typy receptorów występują we wszystkich tkankach orga-nizmu. Jednak w prostacie obserwuje się większą liczbę receptorów typu B, podczas gdy zwiększona liczba recep-tora typu A jest charakterystyczna dla nowotworów gru-czołu. Obserwuje się niewielkie różnice w działaniu obu izoform receptora androgenowego (Lallous i wsp., 2013).
Ważne jest również, że wzrost liczby komórek wykazu-jących ekspresję tego receptora obserwowano u pacjentów z BPH w przeciwieństwie do mężczyzn, u których nie diagnozowano rozrostu. Fakt ten może świadczyć o więk-szej wrażliwości komórek prostaty na androgeny w prze-biegu BPH (Nicholson i wsp., 2013).
Polimorfizm związany z liczbą powtórzeń CAG w genie dla AR może mieć wpływ na aktywację genów reagują-cych na androgeny i potencjalnie zwiększać ryzyko wystą-pienia BPH. Badania in vitro wykazały ujemne korelacje pomiędzy liczbą powtórzeń CAG a aktywnością trans-krypcyjną genu dla AR, podczas gdy redukcja liczby powtó-rzeń CAG do zera związana była ze zwiększoną aktyw-nością transkrypcyjną genu dla AR (Biolchi i wsp., 2012).
Geny S R D 5A1 i SRD5A2
Dihydrotestosteron, który jest produktem enzymatycznej redukcji testosteronu przez enzym 5α-reduktazę (5α-red, ang. 5α-reductase), łączy się swoiście z białkami receptora androgenowego gruczołu krokowego. Powstały kompleks DHT-AR stymuluje rozrost komórek prostaty i powo-duje rozrost frakcji gruczołowej. Aktywność enzymu jest wypadkową działania dwóch izoenzymów 5α-red: typu 1 i 2 (Barresi i wsp., 2014).
Typ 1 5α-red jest kodowany


andrologia



andrologia



andrologia



andrologia



Fig. 1. Hormonal pathways and gene polymorphisms in the etiology and course of benign prostatic hyperplasia. The figure shows the selected target genes and their polymorphic sites (yellow background) associated with the risk of prostatic hyperplasia. Red arrows – negative feedback. A – adenine, ACTH – andrenocorticotrophic hormone, A K R 1C3 – aldo-keto reductase family 1 member C3 gene, AR – androgen receptor gene, C – cytosine, CRH – corticotrophm-releasing hormone, DHEA – dehydroepiandrosterone, DHEAS – dehydroepiandrosterone sulfate, DHT – dihydrotestosterone, FSH – follicle-stimulating hormone, G – guanine, HSD3B1 – 3β-hydroxyΔ5-steroid dehydrogenase gene, IGF – insulin-like growth factor gene, LH – luteinising hormone, LHRH – luteinising hormone-releasing hormone, LUTS – lower urinary tract symptoms, NKX3.1 – NK3 homeobox 1, SRD5A2 – 5α-reductase type1 gene, T – thymine, TGF-β – transforming growth factor β gene, VDR – vitamin D receptor gene
przez gen SRD5A1 (ang. 5α-reductase type 1 gene), który zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 5. Izoenzym typu 1 występuje głównie w mikrosomach komórek. Natomiast typu 2 enzymu kodowany jest przez gen SRD5A2 (ang. 5α-reductase type 2 gene) znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu 2 (Lévesque i wsp., 2014).
Izoenzym ten występuje zarówno w komórkach frakcji jądrowej, jak i mikrosomalnej. Oba typy 5α-red mogą występować w komórkach prawie całego orga-nizmu, jednak poszczególne izotypy wykazują dominację w różnych kankach i narządach. Typ 1 został zidentyfiko-wany poza narządami płciowymi – w skórze, w wątrobie, naskórku i w gruczołach łojowych, a jego deficyt nie powoduje zaburzeń różnicowania płci (Hochberg i wsp., 1996).
Natomiast typ 2 5α-red jest charakterystyczny dla prostaty, skóry okolicy narządów płciowych, przewodów wyprowadzających gruczołów łojowych oraz mieszków włosowych. Niedobór 5α-red typu 2 powoduje zaburzenia różnicowania męskich narządów płciowych (Martyniuk i wsp., 2013).
W gruczole krokowym z BPH występują dwa typy 5α-red. W komórkach nabłonka prostaty można obser-wować zarówno typ 1, jak i 2, natomiast w komórkach zrębu tylko typ 2 (Wang i wsp., 2017).
Warianty polimorficzne genów SDR5A1 i SRD5A2mogą mieć wpływ na funkcje i wielkość prostaty w prze-biegu BPH (El Ezzi i wsp.,2017), a także na ekspresję hormonów istotnych w etiologii choroby, przez co może od nich zależeć indywidualna zmienność skuteczności leczenia pacjenta (Makridakis i wsp., 2000). Związek pomiędzy częstością występowania chorób prostaty a różnymi polimorfizmami w obrębie genu SRD5A2 został udokumentowany (El Ezzi i wsp., 2017). Niewiele jest jednak doniesień dotyczących zależności pomiędzy polimorfizmem genu SRD5A1 a BPH (Gu i wsp., 2013). Ryzyko wystąpienia BPH u mężczyzn powiązano z liczbą powtórzeń TA w genie SRD5A2. Większa liczba powtórzeń może wiązać się z prewencją BPH, jednak nie z ryzykiem wystąpienia raka prostaty (PCa, ang. prostatecancer). Kolejny polimorfizm w tym genie, w locus V89L, wskazujący na obecność geno-typu VV (VV vs. VL+LL), istotnie korelował ze zwięk-szonym ryzykiem BPH (Choubey i wsp., 2015;). (El Ezzi i wsp., 2014). co również wykazano w analizie poli-morfizmu Ala49Thr w obrębie tego genu (Izmirli i wsp., 2011). Z kolei wariant polimorficzny genu SDR5A2(R- 5’GCCAGCTGGCAGAACGCCAGGAGAC3’) był zwią-zany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów prostaty (El Ezzi i wsp., 2017). Wykazano również moż-liwość istnienia biochemicznej drogi przekształcającej androgeny do estrogenów w przypadku braku ekspresji genu SRD5A2 w komórkach prostaty. Epigenetyczne wyci-szenie tego genu może wpływać na homeostazę i wzrost objętości prostaty (Zeng i wsp., 2017). Stwierdzono także zależność pomiędzy wariantami polimorficznymi genów SRD5A1 (rs688455 i rs3797177) i SRD5A2 (rs523349) a skutecznością leczenia BPH z użyciem inhibitorów 5α-red typu 2 i leków działa-jących na receptory α-adrenergiczne. Głównym kry-terium oceniającym efekt terapeutyczny działania powyższych leków były zmiany dotyczące objętości gruczołu korkowego (Gu i wsp., 2013). Z drugiej jednak strony, istnieją doniesienia naukowe zaprzeczające ist-nieniu zależności pomiędzy BPH a wariantem poli-morficznym genu SRD5A2 (liczbą powtórzeń TA oraz mutacjami V89L i A49T), a nawet sugerujące jego dzia-łanie ochronne (Azzouzi i wsp., 2002). Warto również zauważyć, że polimorfizmy genu SRD5A2 mogą być powiązane ze zmianami stężenia parametrów meta-bolicznych (np. HDL – lipoproteina wysokiej gęstości), hormonalnych (np. wolny testosteron, insulina) oraz glikoproteiny wiążącej hormony płciowe (SHBG, ang. sexhormone binding globulin) u pacjentów ze zdiagnozo-wanym BPH (Rył i wsp., 2017). Wykazano, że polimor-fizm genu SDR5A2 rs12470143 może wpływać na zabu-rzenia profilu lipidowego oraz na częstość występowania i dziedziczenie predyspozycji do wystąpienia zespołu metabolicznego u pacjentów. Analiza częstości wystę-powania tego polimorfizmu w grupie pacjentów z BPH mogłaby być korzystna w ocenie ryzyka zachorowania i programowaniu leczenia schorzeń towarzyszących u pacjentów z BPH.

Warianty genu receptora witaminy D

Witamina D jest związkiem zaangażowanym w home-ostazę wapnia. Reguluje również wzrost i różnicowanie różnych typów komórek poprzez wiązanie ze swoistym receptorem (VDR, ang. vitamin D receptor) (Espinosa i wsp., 2013). Receptory dla witaminy D pośredniczą w dzia-łaniu ich ligandu – 1,25-dihydroksywitaminy D3. Mają one wpływ na kontrolę ekspresji wrażliwych na hormony genów (Morrison i wsp., 1994). W genie kodującym receptor dla witaminy D (VDR, ang. vitamin D receptorgene) zidentyfikowano kilka polimorfizmów i zbadano ich znaczenie funkcjonalne i potencjalny wpływ na podat-ność na zachorowanie na różne choroby (Zamuda i wsp., 2000). Badana epidemiologiczne wykazały, że niektóre allele genów VDR mogą być związane z gęstością mine-ralną tkanki kostnej, osteomalazją, nadczynnością przy-tarczyc, cukrzycą typu 2, a także z chorobą zwyrodnie-niowa stawów (Carling i wsp., 1997). Uważa się, że oddziaływanie witaminy D z VDR wpływa na aktywację AR i rozwój BPH (Blazer i wsp., 2000). Witamina D3 i niektóre jej analogi zostały opisane jako silne regulatory wzrostu i różnicowania izolowanych komórek nabłonkowych prostaty (Crescioli i wsp., 2000). Stwierdzono również, że związki wykazujące antagonizm względem VDR mogą być skuteczne w leczeniu pacjentów z BPH (Adorini i wsp., 2007). W badaniach in vivo zaob-serwowano również, że przy skrajnie niskich stęże-niach testosteronu 1,25-D3 może wywierać działanie stymulujące na wzrost podścieliska gruczołu krokowego (Konety i wsp., 1996). Odkryto również, że niskie stężenia witaminy D wiąże się ze zwiększeniem objętości gru-czołu, jak również jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby (Hammarsten i wsp., 2006). Ponadto wykazano, że polimorfizmy genu VDR są związane z ryzykiem raka prostaty (Habuchi i wsp., 2000). Ludzki gen VDR znajduje się w locus 12q13-14 i jest uważany za główny gen, który określa stężenie VDR w komórkach. Receptor VDR jest członkiem rodziny receptorów hormonów jądrowych, które wpływają na funkcje genów zaangażowanych w regulację komór-kową, wzrost i odporność. Gen VDR składa się z dzie-więciu eksonów i w jego obrębie wykazano 11 polimorfi-zmów typu pojedynczych nukleotydów (SNP, ang. single nucleotide polymorphism), głównie w obrębie intronu 8 i eksonu 9 (Ruan i wsp., 2015). Najczęstszymi haplotypami1 VDR są BsmI, ApaI i TaqI, które występują jako miejsca polimorficzne w obszarze intronu 8 i eksonu 9 w pobliżu końca 3’ genu VDR Carling i wsp., 1997; Chaimuangraj i wsp., 2006; (Colombini et al., 2016 Polimorfizm FokI w regionie promotora genu związany jest z nieswoistym stanem zapalnym (Ruan i wsp., 2015). Zapalenie gruczołu krokowego może być ważnym czyn-nikiem progresji klinicznej BPH (Gandaglia i wsp., 2013). Gen SPINK1
Gen SPINK1 (ang. serine peptidase inhibitor, Kazal type 1)zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 5 (5q32). Koduje on 56-peptydowy aminokwas – inhibitor proteazy serynowej typu 1, który jest białkiem ostrej fazy wytwarzanym w trzustce. Początkowo gen SPINK1był uważany za czynnik, który zapobiega przedwczesnej aktywacji trypsynogenu, tym samym chroniący integral-ność komórek groniastych i zapobiegający samoczyn-nemu strawieniu trzustki (Paju i wsp., 2006). Jednak w późniejszych latach wykazano, że gen SPINK1 może odgrywać też rolę w procesach naprawczych tkanek, a także uczestniczyć w procesie apoptozy i wpływać na czynniki wzrostu w innych narządach (Ma i wsp., 2013,). ( Räsänen i wsp., 2016). Promotor SPINK1 zawiera sekwencję konsensusową „TTGNNGNA ATG” dla czynnika jądrowego – miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego IL-6 (NF-IL6, ang. nuclear factor interleukin6). Sekwencja ta jest frag-mentem DNA o wielkości 40 pz (Yasuda i wsp., 1993). Istnieją doniesienia naukowe o możliwym związku pomiędzy wariantem polimorficznym promotora SPINK1rs10035432i a ryzykiem wystąpienia i rozwoju BPH u pacjentów. Nadmierną ekspresję tego polimorfizmu wykazano w linii komórkowej BPH (Winchester i wsp., 2015).
1 Haplotyp – zestaw markerów genetycznych np. polimorfizmów poje-dynczych nukleotydów, położonych na jednej chromatydzie, który dzie-dziczy się jako zestaw sprzężonych ze sobą alleli (przyp. red.)
Geny GS TM1 i GST T1
Reaktywne formy tlen (RFT, ang. reactive oxygen species) są związane z etiologią zarówno BPH, jak i nowotworów prostaty. Stres oksydacyjny może wynikać ze zwiększonej ilości wolnych rodników i/lub zmniejszonych poziomów ich przeciwutleniaczy. Efektem tego są patologiczne zmiany w komórkach, tkankach oraz w narządach (Aydin i wsp., 2006). S-transferazy glutationowe (GST, ang. glutathioneS-transferas) to rodzina enzymów ksenobiotycznych drugiej fazy, których rolą jest ochrona komórek i tkanek przed utlenianiem przez sprzężenie glutationu ze związ-kami elektrofilowymi, co w efekcie powoduje detoksy-kację toksycznych związków w organizmie (Ntais i wsp., 2005). Różnice w genach kodujących warianty polimor-ficzne GST mogą zmieniać katalityczną skuteczność izo-enzymów, a w konsekwencji prowadzić do zwiększenia podatności komórek i tkanek na zmiany patologiczne (Mittal i wsp., 2009). Badania genetyczne polimorfizmów genów GSTM1(ang. glutathione S-transferase μ 1 gene) lub GSTT1 (ang.glutathione S-transferase θ 1 gene)– kodujących białka z rodziny GST – wskazują na istnienie relacji pomiędzy ekspresją tych genów a ryzykiem wystąpienia łagodnego rozrostu prostaty. Badania wykazały zwiększone ryzyko podatności na BPH u pacjentów z genotypem zerowym GSTM1, którzy palili papierosy, używali tytoniu do żucia oraz spożywali alkohol (Mittal i wsp., 2009). Znacznie wyższe poziomy malondialdehydu, który jest markerem stresu oksydacyjnego, zaobserwowano u pacjentów z BPH o genotypie GSTM1− / GSTT1+ w porównaniu z pacjen-tami z genotypem GSTM1+ / GSTT1+. Zależności tej nie obserwuje się u pacjentów z PCa (Kumar i wsp., 2011). Geny z rodziny CYP17
Testosteron jest syntetyzowany z cholesterolu w wyniku wielu reakcji enzymatycznych z udziałem kompleksu enzymatycznego 17α-hydroksylaza/17,20 liaza (P450c17, ang. 17α-hydroksylase/17,20 lyase enzyme complex). Gen kodujący ten kompleks (C Y P17, ang. 17α-hydroxylase/17,20 lyase gene) znajduje się na długim ramieniu chromo-somu 10 (10q24.3), ma długość 6569 pz i składa się z 8 eksonów. Kompleks enzymatyczny P450c17 pośred-niczy w konwersji pregnenolonu do dehydroepiandroste-ronu, androstendionu od progesteronu oraz w wytwa-rzaniu prekursorów testosteronu i estrogenu. Androgeny te mogą następnie przekształcić się w estron, testosteron i estradiol (Galbraith i wsp., 1997). W genie C Y P17 występują liczne mutacje, z których większość jest niezwykle rzadka (Lumey, 1996). Opisano wiele polimorfizmów (Kumar i wsp., 2010,). (Kumar i wsp., 2014,). ale tylko SNP w 5' nieulegającym translacji regionie pro-motora (5’UTR) C Y P17 został bezpośrednio powią-zany zarówno z rozrostem, jak i z neoplazją komórek prostaty. Nieulegający translacji region 5' promotora C Y P17 zawiera polimorfizm dotyczący mutacji punk-towej pojedynczej pary zasad – tranzycja T na C. Zmiana ta może powodować dodatkową aktywność promotora ze zwiększoną szybkością transkrypcji matrycowego RNA (mRNA, ang. messenger RNA) C Y P17, co z kolei zwiększa aktywność enzymów cytochromu P450c17. W konsekwencji powoduje to zwiększenie intensywności podziałów komórek w gruczole krokowym, co zwiększa ryzyko BPH (Ananthan i wsp., 2016). Warto podkreślić, że wiele enzymów kodowanych przez geny z rodziny CYP może mieć wpływ na obraz kli-niczny i występowanie BPH. Enzymy CYP1A1 (ang. cyto-chrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1) i CYP1B1 (ang. cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1) biorą udział w hydroksylacji estrogenów do 2-hydroksy estrogenu (2-OH HE) i 4-hydroksy estrogenu (4-OH HE) (Kumar i wsp., 2009). Polimorfizmy w genie kodującym CYP1A1, nazwane M1 i M2, modyfikują aktywność enzymu, co przejawia się zmienionym metabolizmem hormonów steroidowych i środowiskowych czynników rakotwórczych, które mogą wpływać na nasilenie pro-gresji nowotworów i ryzyko innych chorób, takich jak zapalenie tętnic, alergie czy zapalenie skóry (Singh i wsp., 2011). Polimorfizm M1 to tranzycja T na C. Wykazano, że wpływa na indukowalność enzymów. Z kolei polimor-fizm M2 to tranzycja A na G, który zwiększa aktywność enzymów (Marinkovic i wsp., 2013). Ponadto 5 różnych polimorfizmów w genie kodującym CYP1B1 (substy-tucja Arg na Gly (CYP1B1/2), Ala do Ser (CYP1B1/2), Leu na Val (CYP1B1/3), Asn na Ser (CYP1B1/4) i Ala do Gly (CYP1B1/7)) może mieć wpływ metabolizm hormonów steroidowych w gruczole krokowym (Kumar i wsp., 2009). Gen ACDC

Adiponektyna jest peptydem, który wydzielany jest przez komórki tkanki tłuszczowej. Jest ona kodowa przez gen ACDC (ang. adiponectin gene), który ulega eks-presji jedynie w tkance tłuszczowej. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 3 (3q27), ma długość 16 kbp i zbudowany jest z 3 eksonów oraz 2 intronów (Maeda i wsp., 2001). Wykazano, że w regulacji ekspresji genu ACDC może brać udział wiele czynników, takich jak objętość tkanki tłuszczowej i stężenie insuliny, a także stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, ang. insulin like growth factor 1), czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α, ang. tumor necrosis factor α), gli-kokortykoidów, aktywacja układu β-adrenergicznego i receptory aktywowane przez proliferatory peroksy-somów γ (PPA Rγ, ang. peroxisome proliferator-activated receptor γ) (Fasshauer i wsp., 2001). Adiponektyna wywiera działanie poprzez wpływ na receptor błonowy. Występują dwie izoformy receptora: Adipo R1 (ang. adiponectin receptor 1) i R2 (ang. adiponectin receptor 2), które różnią się umiejscowieniem ich genów i lokalizacją narządową (Yamauchi i wsp., 2003). Mutacje w genie ACDC mogą wpływać na stężenie adiponektyny w suro-wicy, co może przyczyniać się do zaburzeń metabo-lizmu na poziomie komórkowym, a w konsekwencji powodować nieprawidłowy wzrost komórek prostaty (Kaklamani i wsp., 2011).Adiponektyna bierze udział w regulacji prolife-racji i apoptozy komórek oraz w metabolizmie glukozy i kwasów tłuszczowych (Ruhl i wsp., 2016). W bada-niach epidemiologicznych przeanalizowano zależność pomiędzy stężeniem adiponektyny w krwi a wystąpie-niem i rozwojem rozrostu prostaty (Gorbachinsky i wsp., 2010). Stwierdzono odwrotną zależność pomiędzy stężeniem adiponektyny w surowicy a rozwojem BPH oraz objętością gruczołu ocenianego z wykorzystaniem ultrasonografii (Haghsheno i wsp., 2013). Warto pod kre-ślić, że pojawia się coraz więcej doniesień naukowych wykazujących istnienie bezpośredniej i pośredniej zależ-ności pomiędzy stężeniem adiponektyny a patogenezą BPH. Wykazano występowanie obu izoform receptora: Adipo R1 i Adipo R2 na komórkach gruczołu krokowego, które mogą wpływać na regulację częstości proliferacji komórek gruczołu i na ich apoptozę (Mistry i wsp., 2006). Ponadto od stężenia adiponektyny zależy wrażliwość komórek na insulinę, a insulinooporność jest jednym ze znanych z czynników powodujących wzrost objętości stercza i nasilenie objawów ze strony dolnych dróg moczo-wych (Rohrmann i wsp., 2005). Wyniki najnowszych badań sugerują, że dwa SNP (rs16861205 i rs182052) w genie ACDC mogą służyć jako użyteczne narzędzia w progno-zowaniu ryzyka wystąpienia BPH oraz oceny rokowania u pacjentów z BPH (Gu i wsp., 2017). Geny homeotyczne

Geny homeotyczne (ang. homeobox genes) to rodzina genów o dużej niejednorodności genetycznej. Produkty ekspresji tych genów są zaangażowane w regulację rozwoju morfologicznego poszczególnych części ciała na różnych etapach rozwoju zarodkowego. Mutacje w genach homeotycznych z reguły nie powodują nega-tywnych zmian w budowie segmentów ciała, jednak mogą powodować błędną informację dotyczącą ich pozycji (Javed i wsp., 2014). Jednym z genów należących do tej grupy jest NKX3.1 (ang. NK3 homeobox 1) – gen specyficznym dla gruczołu krokowego, kodujący czynniki transkrypcyjne, który zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 8 (8p21.2). Ekspresja tego genu jest obserwowana głównie w nabłonku gruczołu. Wykazano, że wpływa on na różni-cowanie oraz na hamowanie wzrostu komórek nabłonka prostaty podczas rozwoju człowieka (Qing i wsp., 2017). Fakt ten sugeruje, że ryzyko wystąpienia rozrostu pro-staty może być inicjowane już w czasie rozwoju gru-czołu w życiu płodowym (Konwar i wsp., 2008). Ponadto mutacja w miejscu polimorficznym nukleotydu 154 (C154T) w tym genie ma związek z ryzykiem rozwoju BPH (Ortner i wsp., 2006). Warto zauważyć również, że chromosom 8 jest regionem, który często ulega utracie heterozygotycz-ności, która związana jest z odróżnicowaniem tkanki i utratą odpowiedzi androgenowej podczas progresji raka gruczołu krokowego. Częstość utraty heterozygotycz-ności na chromosomie 8 zwiększa się wraz ze stopniem zaawansowania PCa (Gurel i wsp., 2010). Podsumowanie

Łagodny rozrost prostaty jest chorobą o złożonej pato-logii, w której komponent genetyczny wciąż jest słabo poznany. Badania genetyczne mogą odegrać dużą rolę w wyjaśnieniu przyczyn choroby oraz w szukaniu nowych czynników ryzyka. Jednak przedstawione w dostępnym na ten temat piśmiennictwie dowody są ciągle niewystar-czające, by wytypować kluczowe geny dla diagnostyki i rozwoju BPH, a przeprowadzone badania mają wiele ograniczeń. Jednak powiązanie wybranych polimorfi-zmów ze ścieżkami biologicznymi istotnymi w ocenie ryzyka PBH daje możliwość lepszego zrozumienia podłoża choroby. Ponadto istotne wydaje się badanie farmakogenomiki BPH w różnych populacjach etnicz-nych, szczególnie w kohortach o dużych rozmiarach.

Podziękowania

Badania zostały sfinansowane z funduszy Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie (numer projektu: WNoZ-322-03/S/16/2018)

Piśmiennictwo strona 45

Adorini L., Penna G., Amuchastegui S.: Inhibition of prostate growth and inflam-mation by the vitamin D receptor agonist BXL-628 (elocalcitol). J Steroid Biochem Mol Biol. 2007, 103, 689–693. doi: 10.1016/j.jsbmb.2006.12.065, PMID: 17241782.
Ahmad M., Suhail N., Mansoor T., Banu N., Ahmad S.: Evaluation of oxida-tive stress and DNA damage in benign prostatic hyperplasia patients and comparison with controls. Indian J Clin Biochem. 27, 385–388, 2012. doi: 10.1007/s12291-012-0229-4. PMID: 24082465.
Ananthan V., Presanna B., Pragna. B., Dolia K., Ramadesikan V.K., Sumathy S. i wsp.: Association of CYP17 gene polymorphism with benign pros-tatic hyperplasia. Sch J App Med Sci. 2016, 4, 2630–2635. doi: 10.21276/sjams.2016.4.7.70. Aydin A., Arsova-Sarafinovska Z., Sayal A., Eken A., Erdem O., Erten K. i wsp.: Oxidative stress and antioxidant status in non-metastatic prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Clin Biochem. 2006, 39, 176–179. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2005.11.018 PMID: 16413012
Azzouzi A.R., Cochand-Priollet B., Mangin P., Fournier G., Berthon P., Latil A . i wsp.:Impact of constitutional genetic variation in androgen/oestrogen-regulating genes on age-related changes in human prostate. Eur J Endocrinol. 2002, 147, 479–484. PMID: 12370109.
Barresi V., Signorelli S.S., Musso N., Anzaldi M., Fiore V., Alberghina M. i wsp.:ICAM-1 and SRD5A1 gene polymorphisms in symptomatic peripheral artery disease. Vasc Med. 2014, 19, 175–181. doi: 10.1177/1358863X14532705. PMID:24879712
Barry M.J., Collins M.M.: Benign prostatic hyperplasia and prostatitis. W: Goldman’s Cecil Medicine. red: Goldman L., Schafer A.I.: Elsevier. New York: 2011, 805–810. Biolchi V., Silva N.B., Koff W., Brum I.S.: Androgen receptor CAG polymor-phism and the risk of benign prostatic hyperplasia in a Brazilian popula-tion. Int Braz J Urol. 2012, 38, 373–379. PMID: 22765868.
Blazer D.G. 3rd, Umbach D.M., Bostick R.M.: Vitamin D receptor polymor-phisms and prostate cancer. Mol Carcinogenesis. 2000, 27, 18–23. PMID: 10642433.
Bousema T.J., Bussemakers M.J.G., van Houwelingen K.P.: Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and the androgen receptor gene and the risk of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2000, 37, 234–238. doi: 10.1159/000020124. PMID: 10705205.
Carling T., Kindmark A., Hellman P., Holmberg L., Akerstrom G., Rastad J.: Vitamin D receptor alleles b, a, and T: risk factors for sporadic primary hyperparathyroidism (HPT) but not HPT of uremia or MEN 1. Biochem Biophys Res Commun. 1997, 231, 329–332. doi: 10.1006/bbrc.1997.6086. PMID: 9070272.
Chaimuangraj S., Thammachoti R., Ongphiphadhanakul B.: Lack of associa-tion of VDR polymorphisms with Thai prostate cancer as compared with benign prostate hyperplasia and controls. Asian Pac J Cancer Prev. 2006, 7, 136–139. PMID: 16629532.
Choubey V.K., Sankhwar S.N., Carlus S.J., Singh A.N., Dalela D., Thangaraj K. i wsp.: SRD5A2 gene polymorphisms and the risk of benign prostatic hyperplasia but not prostate cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015, 16, 1033–1036. PMID: 25735326.
Colombini A., Brayda-Bruno M., Lombardi G., Croiset SJ., Ceriani C., Buligan C. i wsp.: BsmI, ApaI and TaqI Polymorphisms in the Vitamin D Receptor Gene (VDR) and Association with Lumbar Spine Pathologies: An Italian Case-Control Study. PLoS One. 2016, 5, 11(5):e0155004. doi: 10.1371/journal.pone.0155004. PMID: 27149110.
Crescioli C., Maggie M., Vannelli G.B.: Effect of a vitamin D3 analogue on keratinocyte growth factor-induced cell proliferation in benign prostate hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2000, 85, 2576–2583. doi: 10.1210/jcem.85.7.6690. PMID: 10902811.
El Ezzi A.A., Baker M.T., Zaidan W.R., Hraiki K.M., El Saidi M.A., Kuddus R.H.: Association of polymorphisms in the VDR, CYP17 and SRD5A2 genes and prostate cancer among lebanese men. Asian Pac J Cancer Prev. 2017, 18, 93–100. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.1.93. PMID: 28240015.
El Ezzi A.A., Zaidan W.R., El-Saidi M.A., Al-Ahmadieh N., Mortenson J.B., Kuddus R.H.: Association of benign prostate hyperplasia with polymorphisms in VDR, CYP17, and SRD5A2 genes among Lebanese men. Asian Pac J Cancer Prev. 2014, 15, 1255–1262. PMID: 24606449.
Ellem S.J., Risbridger G.P.: The dual, opposing roles of estrogen in the prostate. Ann N Y Acad Sci. 2009, 1155, 174–186. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04360.x. PMID: 19250203.
Espinosa G., Esposito R., Kazzazi A., Djavan B.: Vitamin D and benign pro-static hyperplasia-areview. CJU Internationa. 2013, 20, 4, 6820–6825. PMID: 23930605.
Fasshauer M., Klein J., Neumann S., Eszlinger M., Paschke R.: Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett. 2001, 507, 142–146. PMID: 11684087.
Galbraith S.M., Duchesne G.M.: Androgens and prostate cancer: biology, pathol-ogy and hormonal therapy. Eur J Cancer. 1997, 33, 545–554. doi: 10.1016/S0959-8049(96)00444-3.
Gandaglia G., Briganti A., Gontero P., Mondaini N., Novara G., Salonia A. i wsp.: The role of chronic prostatic inflammation in the pathogenesis and progres-sion of benign prostatic hyperplasia (BPH). BJU International. 2013, 112, 432–441. doi: 10.1111/bju.12118.
Giles G.G., Severi G., English D.R., McCredie M.R., Macinnis R., Boyle P. i wsp.: Early growth, adult body size and prostate cancer risk. Int J Cancer. 2003, 103, 241–245.
Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G.: Metabolic syndrome and urologic diseases. Rev Urol. 2010, 12, 157–180. doi 10.1002/ijc.10810.
Gu X., Na R., Huang T., Wang L., Tao S., Tian L. i wsp.: SRD5A1 and SRD5A2 are associated with treatment for benign prostatic hyperplasia with the combination of 5α-reductase inhibitors and α-adrenergic receptor antag-onists. J Urol. 2013, 190, 615–619. doi: 10.1016/j.juro.2013.03.024. doi: 10.1016/j.juro.2013.03.024. PMID: 23499746.
Gu X., Xu D., Huang T., Duan L., Jiao Y., Qi J.: Clinical significance of single nucleotide polymorphisms of adiponectin gene in Chinese benign prostatic hyperplasia patients, Int J Clin Exp Pathol 2017, 10, 2169–2174.
Gurel B., Ali T.Z., Montgomery E.A., Begum S., Hicks J., Goggins M. i wsp.: NK X3.1 as a marker of prostatic origin in metastatic tumors. Am J Surg Pathol. 2010, 34, 1097–1105. doi:10.1097/PAS.0b013e3181e6cbf3. PMC 3072223. PMID 20588175.
Habuchi T., Suzuki T., Sasaki R.: Association of vitamin D receptor gene polymorphism with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia in a Japanese population. Cancer Res. 2000, 60, 305–308. PMID: 10667581.
Haghsheno M.A., Mellstrom D., Behre C.J., Damber J.E., Johansson H., Karlsson M. i wsp.: Low 25-OH vitamin D is associated with benign prostatic hyperpla-sia. J Urol. 2013, 190, 608–614. doi: 10.1016/j.juro.2013.01.104. PMID: 23399651.
Hammarsten J., Damber J.E., Johnell O.: A low vitamin D level is an inde-pendent risk factor for the development of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2006, 68, 5.Ho C.K., Habib F.K.: Estrogen and androgen signaling in the pathogene-sis of BPH. Nat Rev Urol. 2011, 8, 29–41. doi: 10.1038/nrurol.2010.207. PMID: 21228820.
Hochberg Z., Chayen R., Reiss N., Falik Z., Makler A., Munichor M. i wsp.: Clinical, biochemical, and genetic findings in a large pedigree of male and female patients with 5 alpha-reductase 2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81, 2821–2827. doi: 10.1210/jcem.81.8.8768837. PMID: 8768837.
Huang S., Huang C., Wu W.: Association of vitamin D receptor FokI polymor-phism with prostate cancer risk, clinicopathological features and recurrence of prostate specific antigen after radical prostatectomy. Int J Cancer. 2006, 119, 1902–1907. doi: 10.1002/ijc.22053. PMID: 16708371.
Izmirli M., Arikan B., Bayazit Y., Alptekin D.: Associations of polymorphisms in HPC2/ELAC2 and SRD5A2 genes with benign prostate hyperplasia in Turkish men. Asian Pac J Cancer Prev. 2011, 12, 731–733. PMID: 21627373.
Javed S., Langley S.E.: Importance of HOX genes in normal prostate gland formation, prostate cancer development and its early detection. BJU Int. 2014, 113, 535–540. doi: 10.1111/bju.12269. PMID: 23937390.
Kaklamani V., Yi N., Zhang K., Sadim M., Offit K., Oddoux C. i wsp.: Polymorphisms of ADIPOQ and ADIPOR1 and prostate cancer risk. Metabolism. 2011, 60, 1234–1243. doi: 10.1016/j.metabol.2011.01.005. PMID: 21397927.
Konety B.R., Schwartz G.G., Acinerno J.S., Becich M.J., Getzenberg R.H.: The role of vitamin D in normal prostate growth and differentiation. Cell Growth Differ. 1996, 7, 1563–1570. PMID: 8930406.
Konwar R., Chattopadhyay N., Bid H.K.: Genetic polymorphism and patho-genesis of benign prostatic hyperplasia. BJU Int. 2008, 102, 536–544. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.07667.x. PMID: 18410432.
Kramer G., Steiner G.E., Handisurya A., Stix U., Haitel A., Knerer B. i wsp.: Increased expression of lymphocyte-derived cytokines in benign hyper-plastic prostate tissue, identification of the producing cell types, and effect of differentially expressed cytokines on stromal cell proliferation. Prostate. 2002, 52, 43–58. doi: 10.1002/pros.10084. PMID: 11992619
Krishnaswamy V., Kumarasamy T., Venkatesan V., Shroff S., Jayanth V.R., Paul S.F.: South Indian men with reduced CAG repeat length in the androgen receptor gene have an increased risk of prostate cancer. J Hum Genet. 2006, 51, 254–257. doi: 10.1007/s10038-005-0346-5. PMID: 16437189.
Kumar V., Banerjee B.D., Datta S.K., Yadav C.S., Singh S., Ahmed R.S. i wsp.: Association of CYP1A1, CYP1B1 and CYP17 gene polymorphisms and organ-ochlorine pesticides with benign prostatic hyperplasia. Chemosphere. 2014, 108, 40–45. doi: 10.1016/j.chemosphere.2014.02.081 doi: 10.1016/j.che-mosphere.2014.02.081. PMID: 24875910.
Kumar V., Singh S., Ahmed R.S., Banerjee B.D., Ahmed T., Pasha S.T.: Frequency of CYP1B1 polymorphic variation in North Indian population. Environ Toxicol Pharmacol. 2009, 28, 392–396. doi: 10.1016/j.etap.2009.06.006. PMID: 21784032.Kumar V., Yadav C.S., Datta S.K., Singh S., Ahmed R.S., Goel S. i wsp.: Association of GSTM1 and GSTT1 polymorphism with lipid peroxidation in benign prostate hyperplasia and prostate cancer: a pilot study. Dis Markers. 2011, 30, 163–169. doi: 10.3233/DMA-2011-0774. PMID: 21694442.
Kumar V., Yadav C.S., Singh S., Goel S., Ahme R.S., Gupta S. i wsp.: CYP 1A1 polymorphism and organochlorine pesticides levels in the etiology of prostate cancer. Chemosphere. 2010, 81, 464–468. doi: 10.1016/j.chem-osphere.2010.07.067. PMID: 20817259.
Lallous N., Dalal K., Cherkasov A., Rennie P.:Targeting alternative sites on the androgen receptor to treat castration–resistant prostate cancer. Int J Mol Sci. 2013, 14, 12496–12519. doi: 10.3390/ijms140612496. PMID: 23771019.
Lévesque É., Laverdière I., Lacombe L., Caron P., Rouleau M., Turcotte V. i wsp.:Importance of 5α-reductase gene polymorphisms on circulating and intrapro-static androgens in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2014, 20, 576–584. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1100. PMID: 24277450.
Leze E., Alves-Pereira J.L., Colli S., Cavalcante F.S., Sampaio F.J., Ramos C.F.:Leptin regulates proliferation and apoptosis in human prostate. Sci World J. 2012, 2012, 842301. doi: 10.1100/2012/842301. PMID: 22654635.
Lumey L.H.:Prostate cancer and smoking: a review of case-con-trol and cohort studies. Prostate. 1996, 29, 249–260. doi: 10.1002/(SICI)1097- 0045(199610)29:4.Ma L., Yu H., Ni Z., Hu S., Ma W., Chu C. i wsp.: Spink13, an epididymis specific gene of the Kazal-type serine protease inhibitor (SPINK) family, is essen-tial for the acrosomal integrity and male fertility. J Biol Chem. 2013, 288, 10154–10165. doi: 10.1074/jbc.M112.445866. PMID: 23430248.
Maeda N., Takahashi M., Funahashi T., Kihara S., Nishizawa H., Kishida K. i wsp.: PPA Rγ ligands increase expression and plasma concentrations of adiponec-tin, an adipose-derived protein. Diabetes. 2001, 50, 2094–2099. PMID: 11522676.
Makridakis N.M., di Salle E., Reichardt J.K.: Biochemical and pharmacogenetic dissection of human steroid 5 alpha-reductase type II. Pharmacogenetics. 2000, 10, 407. PMID: 10898110.
Manchanda P.K., Konwar R., Nayak V.L., Singh V., Bid H.K.: Association of genetic variants of the vitamin D receptor (VDR) gene (Fok-I, Taq-I and Bsm-I) with susceptibility of benign prostatic hyperplasia in a North Indian population. Asian Pac J Cancer Prev. 2010, 11, 1005–1008. PMID: 21133615.
Marinkovic N., Pasalic D., Potocki S.: Polymorphisms of genes involved in polycyclic aromatic hydrocarbons’ biotransformation and atherosclerosis. Biochem Med. 2013, 23, 255–265. doi: 10.11613/BM.2013.032. PMID: 24266295.
Martyniuk C.J., Bissegger S., Langlois V.S.: Gen Comp Endocrinol. Current perspectives on the androgen 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT) and 5 alpha-reductases in teleost fishes and amphibians. 2013, 194, 264–274. doi: 10.1016/j.ygcen.2014.06.011. PMID: 24954687.
McPherson S.J., Hussain S., Balanathan P., Hedwards S.L., Niranjan B., Grant M. i wsp.: Estrogen receptor–beta activated apoptosis in benign hyperpla-sia and cancer of the prostate is androgen independent and TNF alpha mediated. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107, 3123–3128. doi: 10.1073/pnas.0905524107. PMID: 20133657.
Minciullo P.L., Inferrera A., Navarra M., Calapai G., Magno C., Gangemi S.: Oxidative stress in benign prostatic hyperplasia: a systematic review. Urol Int. 2015, 94, 249–254. doi: 10.1159/000366210. PMID: 25503259.
Mistry T., Digby J.E., Chen J., Desai K.M., Randeva H.S.: The regulation of adi-ponectin receptors in human prostate cancer cell lines. Biochem Biophys Res Commun. 2006, 348, 832–838. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.139. PMID: 16899222.
Mittal R.D., Kesarwani P., Singh R., Ahirwar D., Mandani A.: GSTM1, GSTM3 and GSTT1 gene variants and risk of benign prostate hyperplasia in Northern India. Dis Markers. 2009, 26, 85–91. doi: 10.3233/DMA-2009-0611. PMID: 19407363.
Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A., Kelly P.J., Nguyen T.V., Sambrook P.N. i wsp.: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature (Lond.) 1994, 367, 284–287. doi: 10.1038/367284a0. PMID: 8161378.
Nicholson T.M., Sehgal P.D., Drew S.A., Huang W., Ricke W.A.: Sex steroid recep-tor expression and localization in benign prostatic hyperplasia varies with tissue compartment. Differentiation. 2013, 85, 140–149. doi: 10.1016/j.diff.2013.02.006. PMID: 23792768
Ntais C., Polycarpou A., Ioannidis J.P.A.: Association of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 gene polymorphisms with the risk of prostate cancer: a meta-analy-sis. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2005, 14, 176–181. PMID: 15668493.
Ortner E.R., Hayes R.B., Weissfeld J., Gelmann E.P.: Effect of homeodomain protein NK X3.1 R52C polymorphism on prostate gland size. Urology. 2006, 67, 311–315. doi: 10.1016/j.urology.2005.08.021. PMID: 16442598.
Owens G.K., Kumar M.S., Wamhoff B.R.: Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease. Physiol Rev. 2004, 84, 767–801. doi: 10.1152/physrev.00041.2003. PMID: 15269336.
Paju A., Stenman U-H.: Biochemistry and clinical role of trypsinogens and pancreatic secretory trypsin inhibitor. Crit Rev Clin Lab Sci. 2006, 43, 103–142. doi: 10.1080/10408360500523852. PMID: 16517420.
Qing X., Zhu A.: Wang, Transcriptional regulation of the Nkx3.1 gene in prostate luminal stem cell specification and cancer initiation via its 3’ genomic region. J Biol Chem. 2017, 292, 13521–13530. doi: 10.1074/jbc.M117.788315. PMID: 28679531.
Räsänen K., Itkonen O., Koistinen H., Stenman U.H..: Emerging Roles of SPINK1 in Cancer. Clin Chem. 2016, 62(3), 449–457. doi: 10.1373/clinchem.2015.241513. PMID: 26656134Roehrborn C.G.: Benign prostatic hyperplasia: an overview. Rev Urol. 2005, 7, 3–14. PMID: 16985902.
Rohrmann S., Smit E., Giovannucci E., Platz E.A.: Association between mark-ers of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms in the third national health and nutrition examination survey (NHANES III). Int J Obes (Lond). 2005, 29, 310–316. doi: 10.1038/sj.ijo.0802881. PMID: 15672112.
Ruan L. Zhu J.G., Pan C., Hua X., Yuan D.B., Li Z.M. i wsp.: Association between single nucleotide polymorphism of vitamin D receptor gene FokI polymor-phism and clinical progress of benign prostatic hyperplasia. Sci World J. 2015, 2015, 235895. doi: 10.1155/2015/235895. PMID: 25685834.
Ruan L., Zhu J.G., Pan C., Hua X., Yuan D.B., Li Z.M., Zhong W.D..: Association between single nucleotide polymorphism of vitamin D receptor gene FokI polymorphism and clinical progress of benign prostatic hyperplasia. ScientificWorldJournal. 2015, 2015:235895. doi: 10.1155/2015/235895. Epub 2015 Jan 20. PMID: 25685834
Ruhl R., Landrier J.F.: Dietary regulation of adiponectin by direct and indi-rect lipid activators of nuclear hormone receptors. Mol Nutr Food Res. 2016, 60, 175–184. doi: 10.1155/2015/235895. PMID: 25685834.
Rył A., Rotter I., Grzywacz A., Małecka I., Skonieczna-Żydecka K., Grzesiak K. i wsp.: Molecular analysis of the SRD5A1 and SRD5A2 genes in patients with benign prostatic hyperplasia with regard to metabolic parameters and selected hormone levels. Int J Environ Res Public Health. 2017, 14, E1318. doi: 10.3390/ijerph14111318. PMID: 29084161.
Schatzl G., Madersbacher S., Gsur A., Preyer M., Haidinger G., Haitel A.: Association of polymorphisms within androgen receptor, 5alpha-reduc-tase, and PSA genes with prostate volume, clinical parameters, and endo-crine status in elderly men. Prostate. 2002, 52, 130–138. doi: 10.1002/pros.10101. PMID: 12111704.
Singh S., Kumar V., Vashisht K., Singh P., Banerjee B.D., Rautela R.S. i wsp.: Role of genetic polymorphisms of CYP1A1, CYP3A5, CYP2C9, CYP2D6, and PON1 in the modulation of DNA damage in workers occupationally exposed to organophosphate pesticides. Toxicol Appl Pharmacol. 2011, 257, 84–92. doi: 10.1016/j.taap.2011.08.021. PMID: 21907728.
Szopiński T., Dobruch J., Chłosta P.L., Borówka A.: Leczenie farmakologic-zne łagodnego rozrostu stercza (BPH). Post Nauk Med. 2012, 4, 362–370.Wang Z., Hu L., Salari K., Bechis S., Ge R., Wu S. i wsp.:Androgenic to estrogenic switch in prostate gland as a result of epigenetic silencing of steroid 5-a Reductase 2. J Urology. 2017, 197, 4. doi: 10.1002/path.4985. PMID: 28940538.
Watson P.A., Chen Y.F., Balbas M.D., Wongvipat J., Socci N.D., Viale A. i wsp.:Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castra-tion–resistant prostate cancer require full–length androgen receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107, 16759–16765. doi: 10.1073/pnas.1012443107. PMID: 20823238.
Winchester D., Ricks-Santi L., Mason T., Abbas M., Copeland R.L., Beyene D. i wsp.: SPINK1 promoter variants are associated with prostate cancer predispos-ing alterations in benign prostatic hyperplasia patients. Anticancer Res. 2015, 35, 3811–3819. PMID: 26124326.
Yamauchi T., Kamon J., Ito Y., Tsuchida A., Yokomizo T., Kita S. i wsp.: Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature. 2003, 423, 762–769. doi: 10.1038/nature01705. PMID: 12802337.
Yasuda T., Ogawa M., Murata A., Ohmachi Y., Mori T., Matsubara K.: Identification of the IL-6-responsive element in an acute-phase-respon-sive human pancreatic secretory trypsin inhibitor-encoding gene. Gene. 1993, 131, 275–280. PMID: 7691687.
Zamuda J.M., Cauley J.A., Ferrell R.E.: Molecular epidemiology of vitamin D receptor gene variants. Epidemiol Rev. 2000, 22, 203–217. PMID: 11218372.
Zeng X.T., Su X.J., Li S., Weng H., Liu T.Z., Wang X.H.: Association between SRD5A2 rs523349 and rs9282858 polymorphisms and risk of benign pros-tatic hyperplasia: A meta-analysis. Front Physiol. 2017, 8, 688. doi: 10.3389/f p h y s . 2017. 0 0 6 8 8 . PM I D : 2 8 9 5 5247.

HYPERTHERMIA AND SPERM QUALITY – A RISK FACTOR FOR MALE INFERTILITY OR CONTRACEPTIVE TARGET



andrologia



Monika Fraczek



Monika Fraczek, Marzena Kamieniczna, Marta Budzinska, Maciej Kurpisz
Institute of Human Genetics, Polish Academy of Sciences, Poznan, Poland
Corresponding authors: Monika Fraczek, Institute of Human Genetics, Polish Academy of Sciences, str. Strzeszynska 32,
60-479 Poznan, Poland, tel.: +48 61 6579 231, monika.fraczek@igcz.poznan.pl
Maciej Kurpisz; Institute of Human Genetics, Polish Academy of Sciences, str. Strzeszynska 32, 60-479 Poznan, Poland,
tel.: +48 61 6579 202, maciej.kurpisz@igcz.poznan.pl
Received: 15.12.2018 r.
• Accepted: 31.12.2018 r.DOI: 10.26404/PAO_2353-8791.2018.07





Monika Fraczek – PhD, DSc, graduated from the Laboratory Medicine Faculty at Poznan University of Medical Sciences. Since 2017 Associate Professor at the Institute of Human Genetics, Polish Academy of Sciences in Poznan. Author and co-author of over 40 international scientific publica-tions. Principal and main investigator of research projects on the molecular basis of male infer-tility. Awarded by the American Society of Andrology and the European Society of Reproductive Immunology for original research. Member of the Polish Society of Andrology, the International Society of Andrology, Society of Reproductive Biology, and Faculty of 1000 (F1000) Group. Her main research interests are focused on molecular aspects of male infertility in the context of new algorithms for extended seminological evaluation in current clinical practice.

Abstract

Due to growing male infertility, many questions have arisen in recent years about the cause and mechanism of its formation. It is com-monly accepted that body temperature can be harmful to male fertility. It is particularly visible in men with varicocele and history of cryptorchidism in childhood. Numerous studies regarding testicular hyperthermia have been carried out in animal models, but the underlying mechanism for reduced fertilizing potential as a consequence of genital heat remains not fully explained. The main reason for this situation is a relatively small number of controlled prospective studies with regard to various heat stress as well as a wide range of analyzed seminal parameters. Recently published data suggest the participation of the four possible mechanisms involved in heat-induced germ cell damage, including oxidative stress response, sperm death, epigenetic modifications and immune/autoimmune reac-tions. This review is an attempt to summarize current knowledge of the main pathophysiological concepts constituting a link between internal as well as external genital heat stress and male fertility/infertility status.Key words: hyperthermia, sperm quality, oxidative stress, apoptosis, contraception

Abbreviations

AsA – antisperm antibodies; Bax – proapoptotic protein; Bcl2 – B-cell leukemia/lymphoma 2; Cu,ZnSOD – copper, zinc superoxide dis-mutase; DIABLO - mitochondria-derived activator of caspases; FAS – Fas cell surface death receptor; HNRNPH1 – heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H1; HSPA1B – heat shock protein family A (Hsp70) member 1B gene; IAPs – inhibitor of apoptosis proteins; IL-1α – interleukin 1α; IL -1β – interleukin 1β; IL-6 – interleukin 6; IL-8 – interleukin 8; IL-10 – interleukin 10; IL-13 – interleukin 13; IL-14 – interleukin 14; IL-17A – interleukin 17A; IL-18 – interleukin 18; IL-37 – interleukin 37; MAPKs – mitogen-activated protein kinases; MAPK1/3 – mitogen-activated protein kinase 1/3; MAPK 14 – mitogen-activated protein kinase 14; MDA – malondialdehyde; miRNAs – microRNAs; miR-15a – microRNA-15a; ROS – reactive oxygen species; TGF-β – transforming growth factor β; TNF-α – tumor necrosis factor α; TR AIL – tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand

Spermatogenesis and spermiogenesis are tempera-ture-dependent and occur properly at a minimum 2ºC below the intra-abdominal temperature. The tempera-ture within the testes is affected by the environment of the surrounding scrotal sac. According to Skandhanand Rajahariprasad (2007), scrotum maintains a lower temperature in male gonads, as a significant amount of energy is released during the spermatogenesis, which is a by-product of this process. In men under normal healthy environmental and physiological conditions, the testicular thermoregulation is able to maintain ‘normal’ scrotal hypothermia. Prolonged testicular exposure to elevated temperature and impaired arteriovenous testicular system could lead to chronic thermo-dys-regulation which may, in time, result in reducing the quality of semen due to partial or complete blockage of spermatogenesis. In this context, the male genital heat exposure is considered to be a risk factor for male infertility (Mieusset and Bujan, 1995). Two main groups of factors potentially associated with an increased tes-ticular temperature can be distinguished: pathophysi-ological factors (e.g. varicocele, cryptorchidism, obesity, fever) and environmental ones (e.g. tight clothing and sitting or sleeping postures, hot bath and sauna, cycling, sedentary working mode, working in high temperature conditions) (Durairajanayagam et al., 2014). Most results of experimental and clinical studies indicate a decrease in semen quality of men exposed to the temperature factor, which may be associated with a decrease in sperm fertilizing potential; and high temperature effects are primarily associated with the damage to sperm DNA.

Effect of pathophysiological conditions associated with raised scrotal temperature on conventional sperm parameters

Varicocele and cryptorchidism may be the cause of male infertility, although the mechanism of male gametes impaired function in the course of these pathologies is multifactorial and remains largely unknown. The situ-ation is complicated by the fact that infertile men with these diseases do not always show abnormal sperm count, motility and spermatozoa morphology. An ele-vated testis temperature may be a common element of fertility disorders in men with varicocele and cryptor-chidism.It is estimated that varicocele occurs in about 15% of men (mainly young ones), and this percentage increases in the group of people with fertility problems and consti-tutes 30–40% (Nieschlag et al., 2010). A varicocele is an abnormal dilatation of venous vessels of the pampini-form plexus, which drains the testicles. Blood retention in veins as a result of the backflow causes an increase in temperature inside male gonads (Lerchl et al., 1993). Many researchers hypothesized that a combination of several factors, such as hyperthermia, hypoperfusion and hypoxia, hormonal imbalance, oxidative stress, increased apoptosis and exogenous toxicants can affect spermato-genesis and sperm function in men with this pathology (Sheehan et al., 2014). Males with varicocele show infer-tility with variable spermiogram. Moreover, some indi-viduals with varicocele remain fertile but their fertility potential might decline gradually (Cho et al., 2016). A meta-analysis of standard semen outcomes carried out by Nork et al. (2014) showed a significant decrease in sperm density and motility in young men with this pathology which appears to lead to improvement after surgical intervention. Some authors have also proved the association between varicocele, and decreased testicular volume, and impaired sperm quality (Guzel et al., 2015;). (Kurtz et al., 2015). However, the improvement in testis volume after varicoselectomy was not always associated with the improvement in conventional semen param-eters as sperm concentration, total motile sperm count and normal morphology (Zhou et al., 2015). Recently, semen quality in varicocele patients has often been cor-related with the degree of sperm DNA fragmentation (Durairajanayagam et al., 2015;). (Jung and Schuppe, 2007;). (Ku et al., 2005). Therefore, it is postulated that surgical treatment of varicocele is associated with improvement in sperm nuclear DNA integrity (Agarwal et al., 2017). The question of whether abnormal spermatozoa are an indicator of increased DNA fragmentation in this group of patients is still open. The potential mechanisms con-nected with the induction of sperm DNA damage which can be activated in spermatozoa of infertile men with varicocele will be discussed in detail later in this review.Cryptorchidism (undescended testis/es) is one of the most common malformations in boys and is defined as the abnormal location (outside the scrotum) of one or both testicles. Cryptorchidism is diagnosed in about 4% of boys born on time and in about 8% of prematurely born male children. An increase in the incidence of this abnormality has been noted in recent years. The etio-logy of cryptorchidism is mostly idiopathic and involves multiple genetic, hormonal and environmental factors (Barthold et al., 2016). The complete descent of testes through the inguinal canal into the scrotum before birth or in the first months of life is important for the proper course of spermatogenesis and in case of its failure may lead to infertility. Complications of untreated cryptor-chidism may also include testicular cancer or syndrome of gonadal dysgenesis (Toppari et al., 2014). Male gonads, which remain in the abdominal cavity for a long time, are exposed to body temperature, which may affect changes in the process of spermatogenesis and the level of sex hormones (Lee and Coughlin, 2002). The degree of damage to testicular function depends on whether the cryptor-chidism involves one or both testes, their position in rela-tion to the inguinal canal and the length of time before fixation of testis/es in the scrotum (Agoulnik et al., 2012). The higher incidence of azoospermia has been revealed, especially in bilateral cryptorchidism and delayed surgical intervention by orchidopexy (Moretti et al., 2007). Few data available on semen quality in adult men with history of cryptorchidism are related to poor sperm concentra-tion and motility in this group of patients (Moretti et al., 2007). (Trsinar and Muravec, 2009). Additionally, morpho-logical ultrastructural studies showed statistically signifi-cant higher percentage of spermatozoa with abnormal morphology in semen of cryptorchid men compared to the group of fertile ones (Moretti et al., 2007). In turn, Hadziselimovic (2008) observed a significant improvement in seminal parameters, including sperm morphology, in men with cryptorchidism who received combined surgical and hormonal treatment in childhood, compared to men who underwent only surgical treatment. Most probably, abnormal semen quality observed in cryptorchid men can be the result of a strong influence of the tempera-ture factor in this pathology.Obesity has recently become an extremely important health problem on a global scale. It was shown that men who have fertility problems are more likely to be over-weight compared to fertile men (Hammoud et al., 2008). The body mass index (BMI) ≥25 was associated with a reduction in the number and motility of sperm by as much as 25% (Kort et al., 2006). Overweight is asso-ciated with reduced physical activity and long periods of sitting. In men, adipose tissue tends to grow in the abdomen and lower abdominal region. The accompanying fattening of the scrotum hinders heat transfer through the testes, mainly through an increased pressure on the testicular veins, which leads to venous stagnation (Shafik and Olfat, 1981a,b). However, the results of the studies on obesity effect influencing male fertility are ambig-uous, as scrotum fat was also observed in men who were not obese (Shafik and Olfat, 1981a). Some authors also observed that the removal of excessive fat around the pubic region improved the standard seminal parameters in nearly 65% of infertile patients, and 20% of them managed to achieve pregnancy (Shafik and Olfat, 1981b). The adverse effect of febrile episodes on semen var-iables, affecting male fertility has also been demon-strated. Decreasing concentration as well as loss of pro-gressive motility and normal morphology are the most frequent alterations revealed in spermatozoa attribut-able to fever episodes (Jung et al., 2001;). (Carlsen et al., 2003). Interestingly, an increase of small-head sperma-tozoa in semen specimen collected a one-day after acute fever has also been observed (Andrade-Rocha, 2013). A comparative analysis of the results of standard semen analysis in a patient before a two-day fever due to influ-enza and on days 15, 37, 58, 79 and above 180 after fever episode showed the reduction of sperm count and sperm motility to day 58 and 37, respectively. Semen analyses performed at subsequent time points have revealed a complete return of these parameters to the initial levels before the occurrence of the fever incident (Sergerie et al., 2007). In available reports on the effect of fever on semen quality, all the authors agreed that its detrimental effect on sperm parameters is transient, and the extent of observed sperm alterations depends on the height of temperature, duration of fever and stages of spermatogenic cycle in which an episode of fever occurred (Carlsen et al., 2003).