Postępy Andrologii Online Advances in Andrology Online

Phagocytosis of human sperm cells by leukocytes – in vitro studies. Microhraphs by PhD, prof. of PUM Małgorzata Piasecka and PhD Kamil Gill, Department of Histology and Developmental Biology, Pomeranian Medical University in Szczecin.

KOMITET REDAKCYJNY

Redaktor naczelny:
dr hab. n. med., prof. nadzw. PUM Małgorzata Piasecka, Szczecin
Zastępca redaktora naczelnego:
prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer, Łódź
Redaktor pomocniczy:
dr n. med. Kamil Gill, Szczecin
Sekretarz redakcji:
dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:
dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Sekretarz redakcji:
dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:
dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Członkowie komitetu redakcyjnego:
dr n. med. Szymon Bakalczuk, Lublin
dr n. med. Leszek Bergier, Kraków
prof. dr hab. n. biol. Barbara Bilińska, Kraków
prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz, Białystok
Prof., MD, PhD Aleksander Giwercman, Malmö, Sweden
PhD Yvonne Lundberg Giwercman, Malmö, Sweden
Prof., PhD (UPE/NMMU) and PhD (US) Gerhard Van der Horst, Republika Południowej
Afryki
(Bellville, Republic of South Africa)
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak, Poznań
dr hab. n. med., prof. UMK Roman Kotzbach, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kula, Łódź
lek. med. Robert Kulik, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska, Szczecin
dr hab. n. med. Grzegorz Ludwikowski, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś, Wrocław
MD, PhD, DMSc Ewa Rajpert-De Meyts, Kopenhaga, Dania (Copenhagen, Denmark)
dr n. med. Aleksandra Robacha, Łódź
dr n. med. Maria Szarras-Czapnik, Warszawa
Adres redakcji:
Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju
Wydział Nauk o Zdrowiu
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
71-210 Szczecin ul. Żołnierska 48
tel. 91 48 00 917, 91 48 00 908
e-mail: mpiasecka@ipartner.com.pl
Projekt grafi czny:
Agnieszka Hilczer
Waldemar Jachimczak
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Korekta języka polskiego:
Wojciech Markowski
Korekta języka angielskiego:
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Kamil Gill
Skład i łamanie:
Waldemar Jachimczak

TRANSLOKACJE CHROMOSOMOWE WZAJEMNE W NIEPŁODNOŚCI MĘSKIEJRECIPROCAL CHROMOSOME TRANSLOCATIONS IN MALE INFERTILITY

Marta Olszewska , Maciej Kurpisz*
Instytut Genetyki Człowieka, Polska Akademia Nauki w Poznaniu*
Autor do korespondencji / corresponding author: Maciej Kurpisz, Instytut Genetyki Człowieka, Polska Akademia Nauki w Poznaniu, ul. ul. Strzeszyńska 32, 60 -479 Poznań
tel.: +48 61 6579 202, e -mail: maciej.kurpisz@igcz.poznan.pl
Otrzymano/received: 25.05.2019 r. • Zaakceptowano/accepted: 24.06.2019 r.
DOI: 10.26404/PAO_2353 -8791.2019.04



Marta Olszewska – dr n. med., absolwentka Uniwersytetu Przyrodniczego w Poznaniu, biotech-nolog. Współwykonawca 8 projektów grantowych. Laureatka 12 nagród, w tym: 2 American Society of Andrology oraz Nagrody Polskiego Towarzystwa Andrologicznego im. Prof. Bokińca. Pierwszy autor i współautor 25 prac naukowych, publikowanych w renomowanych polskich i zagranicznych cza-sopismach naukowych. Członek Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka, Towarzystwa Biologii Rozrodu, Polskiego Towarzystwa Nauk o Zwierzętach Laboratoryjnych, F1000 oraz Europejskiego Towarzystwa Cytogenetycznego. Problem badań nad niepłodnością męską ujmuje w sposób kompleksowy w postaci panelu ugruntowanych badań, co przekłada się na unikatowe dane całogenomowe, wynikające z trzech podejść badawczych: cytogenetycznego (nosiciele aberracji chromosomowych), genomowego (poszukiwanie mutacji odpowiedzialnych za obniżoną liczbę plemników w) oraz epigenetycznego (badanie zmian epigenetycznych w plemniku: metylacja DNA, metylacja histonów, acetylacja vs. integralność chromatyny i dane seminologiczne).

Marta Olszewska – PhD, graduate of the University of Life Sciences in Poznan as biotechnologist. Co-executive of 8 grant projects. Winner of 12 awards, incl. two of American Society of Andrology, and Polish Society of Andrology Award of Prof. Bokiniec for young scientists. The first author and co-author of 25 manuscripts published in renowned Polish and foreign scientific journals. Member of the Polish Society of Andrology, Polish Society of Human Genetics, Society of Reproductive Biology, Polish Laboratory Animal Science Association, F1000, European Cytogeneticists Association. Her scientific interests concern complex analysis of male infertility including: cytogenetics (chromo-some aberrations in human spermatozoa), genomics (searching for mutations responsible for decreased sperm count) and epigenetics (methylation of DNA, histones, acethylation vs. chromatin integrity and seminology).

Streszczenie

Czynnik męski na tle genetycznym szacuje się na ok. 10–15% przyczyn obniżonej płodności ogółem, z czego aberracje chromosomowe stanowią 2–8% wszystkich czynników genetycznych, dochodząc nawet do 15% u mężczyzn z azoospermią. Aberracje chromosomowe obejmują aneuploidie oraz aberracje strukturalne chromosomów. W populacji ogólnej najczęściej spotykane aberracje strukturalne chromosomów to translokacje chromosomowe wzajemne (TCW; 0,143%) i Robertsonowskie (Rob; 0,123%). Około 1% niepłodnych mężczyzn jest nosicielami TCW, zaś 0,8% niepłodnych mężczyzn jest nosicielami translokacji Robertosnowskich badanych na poziomie krwi obwodowej. Natomiast całkowity poziom aberracji strukturalnych określanych w plemnikach u mężczyzn o obniżonej płodności może być nawet 4 -krotnie wyższy w porównaniu z grupą mężczyzn płodnych. Aberracje chromosomowe mogą zaburzać proces mejozy poprzez nieprawidłowe rozchodzenie się chromosomów do komórek potomnych, co w konsekwencji prowadzi do wytworzenia części gamet genetycznie niezrównoważonych i tym samym podwyższa ryzyko niepowodzeń rozrodu oraz wystąpienia wad na tle gene-tycznym u potomstwa. Niniejsza praca naświetla zagadnienie występowania translokacji chromosomowych wzajemnych w aspekcie niepowodzeń rozrodu u mężczyzn.Słowa kluczowe: męska niepłodność, aberracje chromosomowe, aneuploidie, plemnik, translokacje chromosomowe wzajemne

Abstract

Overall, about 10–15% of cases with decreased fertility originates from the male genetic factor. It is estimated that approx. 2–8% (or even to 15% in azoospermia) out of all genetic factors constitute chromosomal aberrations, including aneuploidies or structural aber-rations of the chromosomes. The most common structural aberrations observed in general population are chromosomal translocations, with frequencies: 0.143% for reciprocal (RCT), and 0.123% for Robertsonian (Rob) ones. It is known that about 1% of infertile males are RTC carriers while 0.8% are Rob translocations carriers verified in blood samples. Moreover, in males with decreased fertility the total level of structural aberrations found in sperm cells rises about 4 -fold when compared to healthy, fertile males. Chromosomal aberrations may disrupt meiotic segregation of the chromosomes, which leads to a production of genetically imbalanced gametes, and subsequently to an increase of the risk of reproductive failure or to the appearance of genetic defects in the progeny. This review sum-marizes the problem of RCT in male infertility.Key words: male infertility, chromosome aberrations, aneuploidy, spermatozoa, reciprocal chromosome translocations

Skróty / Abbreviations

aCGH – porównawcza hybrydyzacja genomowa z użyciem mikromacierzy (ang. array comparative genomic hybridization); AZF – czynnik azoospermia (ang. azoospermia factor); BFB – „pęknięcie -fuzja -most” (ang. breakage -fusion -bridge); BIR – kopiowanie sekwencji DNA poprzez replikację indukowaną pęknięciem (ang. breakage -induced replication); CS – odcinek centryczny (ang. centric segment); DSB – pęknięcia obu nici DNA (ang. double strand breaks); FISH – fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (ang. fluorescentin situhybridization); HR – rekombinacja homologiczna (ang. homologic recombination); ICSI – docytoplazmatyczna iniekcja plemnika (ang. intracytoplasmic sperm injection); IS – odcinek interstycjalny (ang. intrestitial segment); KRC – kompleksowa rearanżacja chromosomowa (ang. complex chromosomal rearrange-ment); LCR – powtórzenie o niskiej liczbie kopii (ang. low copy repeat); NAHR – niealleliczna rekombinacja homologiczna (ang. nonallelic homologic recombination); NHEJ – łączenie końców niehomologicznych (ang. nonhomologous end -joinin); PAR – region pseudoautosomalny (ang. pseudoautosomalregion); SPPR – parowanie regionów subtelomerowych z rekombinacją proksymalną (ang. subtelomeric pairing with proximal recombination); SSA – wydłużanie pojedynczej nici (ang. single strand annealing); TAR – regiony zasoscjowane z telomerami (ang. telomeric associated regions); TCW – translokacja chromosomowa wzajemna (ang. reciprocal chromosome translocation); TS – odcinek ulegający translokacji (ang. translocated segment); WHO – Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization)

Niepłodność określana jest przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization) jako choroba społeczna, która dotyczy ok. 10–18% par w okresie rozrodczym (de Kretser, 1997). Szacuje się, że udział niepowodzeń rozrodu u mężczyzn w niepłod-ności małżeńskiej dochodzi do 40–60% wszystkich przy-padków Barratt i wsp., 2017; Vander Borght i Wyns, 2018 Przyjmuje się również, że męski czynnik genetyczny (w tym aberracje chromosomowe) stanowi ok. 10–15% przyczyn obniżonej płodności ogółem Matzuk i Lamb, 2008; Zorrilla i Yatsenko, 2013 Częstość występowania aberracji chromosomowych u mężczyzn z obniżoną płod-nością stanowi średnio ok. 5% (2–8%) wszystkich czyn-ników genetycznych (Ferlin i wsp., 2005, 2006). U męż-czyzn z azoospermią odsetek ten wzrasta do ok. 15%. Najczęstszymi wykrywanymi aberracjami są aneuploidie oraz aberracje strukturalne chromosomów De Braekeleri Dao, 1991;Harton i Te mpest, 2012;a> Mau -Holzmann, 2005; Pandiyan i Jequier, 1996 Aneuploidie występujące u człowieka wynikają z błędów w segregacji chromosomów zarówno matczynych, jak i ojcowskich, przez co stoją u podłoża wadliwej gametogenezy. W populacji niepłod-nych mężczyzn istnieje kilku -kilkunastokrotnie wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia aberracji chromoso-mowych niż w populacji ogólnej. Dwie najczęściej spo-tykane aberracje strukturalne chromosomów to trans-lokacje Robertsonowskie i chromosomowe wzajemne (ok. 1/500–1/700 urodzeń). Szacuje się, że ok. 1% nie-płodnych mężczyzn jest nosicielami translokacji chro-mosomowych wzajemnych (TCW, ang. reciprocal chromo-some translocation) Bonduelle i wsp., 2002;Gekas i wsp., 2001;a> Halgren i wsp., 2018; Xie i wsp., 2018 a całkowity poziom aberracji struktury wykrywany w limfocytach krwi obwodowej u mężczyzn płodnych wynosi ok. 0,7%, przy czym u mężczyzn o obniżonej płodności może być nawet 4 -krotnie wyższy (Templado i wsp., 2005). Większość analiz chromosomów w plemnikach dotyczy mężczyzn będących nosicielami aberracji chro-mosomowych, zarówno strukturalnych, jak i liczbowych, wykrywanych w limfocytach krwi obwodowej podczas badania kariotypu. Aberracje chromosomowe często nie wpływają na fenotyp osobniczy, w przeciwieństwie do spermatogenezy, gdzie mogą stanowić przyczynę zabu-rzeń procesu mejozy w wyniku nieprawidłowej segregacji chromosomów do komórek potomnych, tym samym pro-wadząc do wytworzenia części gamet niezrównoważo-nych genetycznie. To z kolei podwyższa ryzyko niepo-wodzenia rozrodu oraz posiadania potomstwa z wadami na tle genetycznym Midro i Stasiewicz -Jarocka,2001a, 2001b; 2001b; Midro i wsp., 2014 Translokacje chromosomowe wzajemne
Translokacje chromosomowe wzajemne są wynikiem wzajemnej wymiany fragmentów ramion chromosomów z tej samej pary (TCW homologiczna) lub różnych par chromosomów (TCW heterologiczna). W przypadku TCW homologicznej różnej długości fragmenty ulegające trans-lokacji prowadzą do nierównej wymiany ilości materiału genetycznego. W konsekwencji prowadzi to do zaburzenia koniugacji podczas profazy I podziału mejotycznego i tym samym powstaje 50% gamet z duplikacją i 50% z delecją materiału genetycznego. W przypadku TCW heterolo-gicznej na skutek zaburzeń w profazie I podziału mejo-tycznego powstaje średnio 50% gamet niezrównoważo-nych genetycznie, na skutek czego mogą wystąpić mutacje somatyczne (tzw. efekt pozycji genu) lub zmiany w segre-gacji mejotycznej chromosomów do komórek potomnych (omówiono w dalszej części pracy) (Oliver -Bonet i wsp., 2005a). Nosicielstwo TCW jest w większości przypadków dziedziczne lub też translokacja może powstać de novo (Benet i wsp., 2005). Nosicielstwo TCW stwierdza się na podstawie analizy kariotypu najczęściej u par z niepowodze-niami rozrodu, u których przesłankę do sprawdzenia kariotypu stanowiły: brak koncepcji, wczesne zgony noworodków, poronienia samoistne oraz urodzenia dzieci z wadami rozwojowymi. W populacji ogólnej nosiciel-stwo TCW określane jest na ok. 0,143% i obok translo-kacji Robertsonowskich stanowi najczęściej obserwo-waną aberrację chromosomową (Mau -Holzmann, 2005). Szacuje się, że 0,7% fenotypowo prawidłowych męż-czyzn z obniżoną liczbą plemników (oligozoospermią) jest nosicielami TCW, które jednocześnie stanowią ok. 16% wykrywanych aberracji w tej grupie mężczyzn. W przypadku mężczyzn o stwierdzonym braku plem-ników w ejakulacie (azoospermia) odsetek nosicieli TCW wynosi ok. 0,5%, a TCW same w sobie stanowią ok. 4% spośród wszystkich obserwowanych aberracji u osób z aoospermią (Mau -Holzmann, 2005). Często zdarza się, że wśród nosicieli tej samej TCW w jednej rodzinie mogą być zarówno mężczyźni płodni, jak i niepłodni (np. ojciec i syn, bracia, kuzyni). Jednak przyczyny tego zjawiska pozostają niewyjaśnione Anton i wsp., 2004; (Cora i wsp., 2002;). (Estop i wsp., 1992;). (Johannisson i wsp., 1987). (Morel i wsp., 2004a;). (Olszewska i wsp., 2013, 2019;). (Rousseaux i wsp., 1995;). (Vozdova i wsp.2008;). ( Wiland i wsp., 2007 U większości nosicieli TCW parametry nasienia są pra-widłowe – obecności translokowanych chromosomów najczęściej nie towarzyszą zmiany w rutynowo okre-ślanych parametrach: liczbie, morfologii i ruchliwości plemnika, co stanowi poważny problem przy zapłod-nieniu pozaustrojowym wynikającym z braku przesłanki seminologicznej do niepłodności. Ryzyko niepowodzeń rozrodu u nosicieli TCW jest istotnie podwyższone, nie tylko ze względu na obecność samej translokacji, ale również z powodu: 1) zastoso-wania jedynie kryterium morfologiczno -motorycznego przy wyborze plemnika do zapłodnienia w technikach wspomaganego rozrodu, przy czym udowodniono brak związku pomiędzy morfologią plemnika a jego geno-typem u nosicieli translokacji chromosomowych (Cassuto i wsp., 2011); 2) faktu, że odsetek nosicieli TCW wśród mężczyzn skierowanych na zabieg docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI, ang. intracytoplasmic sperm injec-tion) jest 11 -krotnie wyższy (0,98%) w porównaniu z czę-stością wśród populacji ogólnej nowonarodzonych dzieci (0,09%) (Morel i wsp., 2004a) oraz 3) występowania wyższego poziomu fragmentacji DNA plemnikowego (znanego czynnika istotnie wpływającego na płodność mężczyzny) u nosicieli TCW w porównaniu ze zdro-wymi mężczyznami z populacji kontrolnej Brugnon i wsp., 2006; Garcia -Peiro i wsp., 2011; Olszewska i wsp., 2013, 2017, 2019 .Segregacja mejotyczna chromosomów
Niezrównoważenie kariotypu u potomstwa nosicieli TCW ma swoje źródło w nieprawidłowej segregacji chromosomów w procesie mejozy. W komórkach roz-rodczych w pachytenie profazy I podziału mejotycznego podczas koniugacji odcinków homologicznych chromo-somów powstaje kwadriwalent, często przypominający kształtem figurę krzyża złożonego ze wszystkich czterech



chromosomów dwóch par zaangażowanych w translo-kację. W analizie materiału z cienkoigłowej biopsji jądra uwidocznienie kwadriwalentu nie stanowi problemu, gdyż za pomocą przeciwciał lub metodą srebrzenia wybarwia się białka kompleksu synaptonemalnego powstającego między chromosomami podczas koniu-gacji chromosomów. Umożliwia to obserwację stopnia, w jakim synapsa objęła długości ramion chromosomów. Odpowiednie wybarwienie kompleksów synaptonemal-nych pozwala również oszacować długość odcinków inter-stycjalnych (IS, ang. interstitial segment) oraz transloko-wanych (TS, ang. translocated segment), a także określić liczbę powstałych chiazm. Chiazmy są niezbędne do pra-widłowej orientacji chromosomów podczas metafazy, co jest warunkiem niezbędnym do prawidłowej segre-gacji do komórek potomnych (Martin, 2005, 2008). Wiadomo również, że w przypadku chromosomów płci X i Y do koniugacji dochodzi tylko w krótkim fragmencie pseudoautosomalnym (PAR, ang. pseudoautosomal region) (Handel, 2004). Tym samym prawdopodobieństwo zabu-rzenia prawidłowego przebiegu mejozy dla chromosomów płci jest wysokie Handel, 2004; Martin, 2005, 2008 Podczas anafazy I podziału mejotycznego chromo-somy rozchodzą się (segregują) na sześć różnych spo-sobów do dwóch komórek potomnych w różnych propor-cjach: 2:2 (segregacja naprzeciwległa, przyległa typu I lub przyległa typu II), 3:1 (wymienna lub trzeciorzędowa) oraz 4:0. Jedynie w wyniku segregacji naprzeciwległej powstają plemniki z kariotypem prawidłowym lub zrównoważonym genetycznie (rycina 1). Zestawienie odsetków poszczególnych kariotypów plemnikowych powstających w wyniku segregacji w czasie mejozy tworzy tzw. wzór segregacji mejotycznej, który jest indywidualny dla każdego nosiciela TCW. Wzór segregacji mejotycznej



zależy od sposobu rozchodzenia się chromosomów, a to z kolei jest ściśle związane z: 1) lokalizacją miejsc złamań chromosomów – długością IS i TS; im miejsce zła-mania chromosomu zlokalizowane jest bliżej centromeru, tym przebieg spermatogenezy jest bardziej zaburzony – większości odnotowanych przypadków towarzyszy obniżenie liczby plemników (oligozoospermia), a nawet ich brak w ejakulacie (azoospermia) Ferguson i wsp., 2008; Jalbert i wsp., 1980; Leng i wsp., 2009; Oliver -Bonet i wsp., 2005a, 2005b; Pigozzi i wsp., 2005 2) rodzajem chro-mosomów – udział chromosomów akrocentrycznych, chromosomów płci, chromosomów z blokiem hetero-chromatynowym powoduje obniżenie płodności, a nawet występowanie niepłodności, szczególnie w przypadku TCW z zaangażowanym chromosomem X Leng i wsp., 2009; Ferguson i wsp., 2008; Sciurano i wsp., 2006; Pigozzi i wsp., 2005; Zhang i wsp., 2019 3) właściwościami kwa-driwalentu utworzonego przez translokujące chromo-somy – brak pełnej koniugacji i tym samym występo-wanie wolnych, niesparowanych końców chromosomów może sprzyjać przyłączaniu się dodatkowych chromo-somów niezaangażowanych w translokację i tym samym negatywnie wpływać na płodność (Oliver -Bonet i wsp., 2005a, 2005b); 4) lokalizacją i liczbą chiazm powstają-cych podczas koniugacji oraz 5) funkcjonowaniem mikrotubul wrzeciona kariokine-tycznego w rozpoznawaniu centromerów chromosomów homologicznych (Benet i wsp., 2005). Wzór segregacji mejotycznej nie zmienia się z upływem czasu oraz jest podobny w przypadkach rodzinnych Anton i wsp., 2004; Cora i wsp., 2002; Estop i wsp., 1992; Ferfouri i wsp., 2013; Johannisson i wsp., 1987; Morel i wsp., 2004a, 2004b; Olszewska i wsp., 2013; Rousseaux i wsp., 1995; Vozdova i wsp., 2008; Wiland i wsp., 2007 Biorąc pod uwagę powyższe czynniki wpływa-jące na proporcję poszczególnych typów segregantów, można teoretycznie przewidzieć, którego typu segreganty powinny dominować dla indywidualnej translokacji chro-mosomowej wzajemnej Faraut i wsp., 2000; Jalbert i wsp., 1980; Rickards, 1983a, 1983b Na rycinie 2 przedsta-wiono teoretyczne założenia konfiguracji i kierunków roz-chodzenia się chromosomów w powstającym kwadriwa-lencie – uwzględniono długości oraz stosunki odcinków: centrycznych (CS, ang. centric segment), na który składają się ramię chromosomu niezaangażowane w translokację oraz IS (tj. odcinki chromosomu pomiędzy centromerem a punktem złamania chromosomu) i TS (rycina 2A) Faraut i wsp., 2000; Jalbert i wsp., 1980 Na schemacie B ryciny 2 przedstawiono kwadriwa-lent predysponujący do powstawania gamet po segregacji przyległej typu I. W tym typie segregacji najkrótszy CS jest równy lub dłuższy od najdłuższego TS, a zależność tę można opisać wzorem: ∑ CS ≥ ∑ TS. W praktyce TS jest bardzo krótki – najczęściej telomerowy lub będący ramie-niem p chromosomu akrocentrycznego. W przypadku gdy chromosom akrocentryczny bierze udział w translokacji, punkt złamania znajduje się na ramieniu p lub w regionie telomerowym ramienia q. Chromosomy podczas segre-gacji tworzą łańcuch IV typu I, tj. na jednym z TS nie tworzą się chiazmy.Schemat C ryciny 2 dotyczy kwadriwalentów pre-dysponujących do rozdziału przyległego typu II. W tym przypadku istotna jest obecność dwóch chromosomów akrocentrycznych (i) lub jednego chromosomu akrocen-trycznego i chromosomu 9 zawierającego blok hetero-chromatynowy 9qh (ii). W pierwszym przypadku suma długości dwóch CS jest mniejsza niż suma długości dwóch TS, co wyraża wzór: 2 × CS < 2 × TS, ∑ CS < ∑ TS. W drugim przypadku (ii) istotne jest to, że obydwa CS obejmują heterochromatynowe segmenty 9qh lub ramiona p akrocentryków, natomiast TS nigdy ich nie zawierają. Tym samym CS jest zawsze krótki, natomiast TS długi. Zależność tę obserwuje się dla TCW z zaan-gażowanym chromosomem 9 z punktem złamania nie niżej niż 9q13 (Jalbert i wsp., 1980). Ponadto prawdopo-dobieństwo wystąpienia segregantów typu przyległego II jest tym wyższe, im odcinek IS jest krótszy oraz gdy IS lub TS są tak krótkie, że nie ma możliwości pojawienia się chiazm, tym samym chromosomy tworzą łańcuch IV typu II (brak chiazm na jednym z CS) (Faraut i wsp., 2000;). (Rickards, 1983a, 1983b). (Rickards, 1983b). Na schemacie D ryciny 2 przedstawiono formę kwa-driwalentów determinującą segregację typu 3:1, która prowadzi do trzeciorzędowej monosomii lub trisomii. Zakłada się, że w translokację zaangażowany jest jeden chromosom akrocentryczny (i) lub jeden chromosom 9 (ii). W obu tych przypadkach CS nie może być dłu-gością równy lub zbliżony do TS, który jednocześnie znajduje się w sąsiedztwie krótkiego CS. Gdy w trans-lokację zaangażowany jest chromosom akrocentryczny, to krótki CS jest zawsze krótszy niż długi TS. Istotne są tutaj wzajemne długości obu CS oraz obu TS względem siebie. Aby miała miejsce segregacja typu 3:1, stosunek jednego odcinka CS do drugiego CS powinien wynosić ok. 0,30, natomiast stosunek jednego TS do drugiego TS – ok. 0,28. Ponadto stosunek długości krótszego CS do długości dłuższego TS powinien wynosić 0,57. Z kolei w sytuacji, w której krótki CS obejmuje ramię 9p, wartość wzrasta do 1,34. Powstający kwadriwalent jest bardzo asymetryczny, a chromosomy podczas segregacji przyj-mują konfigurację III + I (segregacja triwalentu naprze-ciwległa z losową segregacją uniwalentu) (Faraut i wsp., 2000;). (Rickards, 1983a, 1983b). (Rickards, 1983b). Schemat E ryciny 2 przedstawia formę kwadriwa-lentu predysponującą do segregacji typu 3:1 wymiennej. Sytuacja taka ma miejsce, gdy jeden z chromosomów zaangażowanych w translokację jest chromosomem akrocentrycznym, a długości CS i TS są znacznie różne od siebie. Cechą charakterystyczną jest to, że długi TS zlokalizowany jest zawsze w sąsiedztwie krótkiego CS. Ponadto stosunek sumy CS do sumy TS nie ma stałej wartości i tym samym jest zmienny. Powstające chromo-somy pochodne der są długie i ulegają segregacji razem z mniejszym chromosomem prawidłowym (Faraut i wsp., 2000;). (Rickards, 1983a, 1983b). (Rickards, 1983b). Na schemacie F ryciny 2 przedstawiono kwadriwa-lenty, w których jednym z chromosomów zaangażowa-nych w translokację jest chromosom akrocentryczny. Dotyczy to sytuacji bardzo rzadko spotykanej, w której prawdopodobieństwo dominacji segregantów powstałych na skutek segregacji przyległej I jest takie samo jak dla segregacji 3:1. Sytuacja taka może mieć miejsce, kiedy suma długości CS jest większa od sumy długości TS, a fragmenty chromosomów ulegające translokacji nie są podobnej długości. Jeśli chromosomy rozejdą się zgodnie z sytuacją (i), wynikiem będą segreganty typu przyległego I. Jeśli zaś będzie to ścieżka (ii), wówczas powstaną segreganty typu 3:1 prowadzące do trisomii trzeciorzędowej (Faraut i wsp., 2000;). (Rickards, 1983a, 1983b). (Rickards, 1983b). Ponadto istotnym elementem wpływającym na sposób rozchodzenia się chromosomów jest konfiguracja kwa-driwalentu na etapie diakinezy. Możliwe są dwie konfi-guracje – pierścienia lub łańcucha. Sugeruje się, że kon-figuracja pierścienia sprzyja segregacji 2:2, natomiast konfiguracja łańcucha faworyzuje rozdział chromosomów typu 3:1 (Koduru, 1984;). (Templado i wsp., 1990). Jednak że nie stanowi to reguły i decydujący wydaje się wpływ liczby i lokalizacji chiazm, mogących zmienić preferowany typ segregacji (Goldman i Hulten, 1993;). (Oliver -Bonet i wsp., 2004). Co więcej, teoretycznie odsetek segregantów kom-plementarnych dla każdego typu segregacji powinien być zbliżony (np. dla teoretycznej TCW: 46,XY,t(A;B); częstość plemników o genotypie 23, -A,+der(B) powinna być zbli-żona do częstości plemników 23, -B,+der(A), w segregacji 2:2 typu przyległego II), jednak często wyniki te odbie-gają znacząco od siebie (Benet i wsp., 2005;). (Olszewska i wsp., 2013;). (Vozdova i wsp., 2008). Różnice w odsetku obserwowanych segregantów mogą być wynikiem zmian w częstości rekombinacji na skutek wpływu lokalizacji miejsc złamań chromosomów zaangażowanych w TCW, jak również zajścia rekombinacji niekompletnej podczas metafazy I podziału mejotycznego czy wczesnej selekcji niezrównoważonych genetycznie komórek gametogenicz-nych podczas spermatogenezy (Benet i wsp., 2005). Stąd też rzeczywiste (eksperymentalne) oszacowanie odsetka poszczególnych typów segregantów jest istotne dla pra-widłowej diagnostyki ryzyka niepowodzeń rozrodu (Benet i wsp., 2005;). (Midro i Stasiewicz -Jarocka, 2001a, 2001b). (Midro i wsp., 2006, 2014;). (Olszewska i wsp., 2013;). (Vozdova i wsp., 2008). Przedstawione hipotezy opisują wpływ wielu ele-mentów charakteryzujących chromosomy zaangażowane w translokację na przewidywanie ilościowej dominacji typu segregantów niezrównoważonych genetycznie. Należy jednak pamiętać, że nie wszystkie translokacje chromosomowe wzajemne muszą zachowywać się zgodnie z powyższymi założeniami (Faraut i wsp., 2000;). (Goldman i Hulten, 1993;). (Jalbert i wsp., 1980;). (Oliver -Bonet i wsp., 2004). Pierwsze hipotezy zostały wysunięte prze-szło 30 lat temu mimo trudności technicznych w badaniu wzorów segregacji mejotycznej (badania prowadzono na bardzo małej liczbie komórek) i nadal stanowią cenną podstawę teoretyczną w tworzeniu modeli prognostycz-nych (Faraut i wsp., 2000;). (Jalbert i wsp., 1980; ). (Oliver-Bonet i wsp., 2004). Obecnie do oceny wzoru segregacji mejotycznej stosuje się głównie technikę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ FISH (ang. fluorescent in situ hybri-disation) do jąder komórkowych plemnika, jak również barwienie roztworem Giemzy chromosomów metafazo-wych plemnika (po penetracji do oocytów chomiczych – ok. 40 opisanych przypadków) (Oliver -Bonet i wsp., 2001). Zaletą techniki FISH jest możliwość analizy znacznie większej liczby plemników niż przy barwieniu roztworem Giemzy. Z drugiej strony, przy stosowaniu metody FISH pewien problem interpretacyjny stanowić mogą sygnały hybrydyzacyjne pochodzące od sond subtelomerowych – mały rozmiar tych sond upodabnia sygnały hybrydy-zacyjne do artefaktów (Anton i wsp., 2007). Dotychczas wzór segregacji mejotycznej badano u ok. 240 nosicieli 220 różnych TCW (Anton i wsp., 2007,). (Anton i wsp., 2008;). ( Benet i wsp., 2005;). ( Brugnon i wsp., 2006;). ( Cassuto i wsp., 2011;). (Godo i wsp., 2013;). (Kékesi, 2007;). (Martin, 2008;). (Midro i wsp., 2006,). (Midro i wsp., 2014; ). (Olszewska i wsp., 2013,). (Olszewska i wsp.,2014;). (Perrin i wsp., 2009,). (Perrin i wsp.,2010,). (Perrin i wsp.,2011;). (Wiland i wsp., 2007,). (Wiland i wsp.,2008;). (Vozdova i wsp., 2012,). (Vozdova i wsp.,2013). Większość gamet wydaje się powstawać w wyniku segregacji naprzeciwległej – średnio 56% (19–80%). Odsetek segregantów powstałych w wyniku segre-gacji przyległej typu I obserwuje się w 3,7–63,4% gamet, ze średnią częstością 32%, segregantów po segregacji przyległej typu II – 0–40%, ze średnią częstością 13%, oraz po 3:1 – 0–47%, ze średnią częstością 9,2%. Wyniki te wskazują, że u nosicieli TCW średnio blisko połowa plemników jest niezrównoważona genetycznie (Anton i wsp., 2007;). (Benet i wsp., 2005; ). (Olszewska i wsp., 2013; ). (Vozdova i wsp., 2013). Należy pamiętać, że badanie wzoru segregacji mejo-tycznej nie pozwala określić liczby chiazm powstających w kwadriwalencie mejotycznym i tym samym nie jest możliwe rozróżnianie niektórych typów segregantów od siebie przy zastosowaniu metody FISH (np. naprzeciw-ległych po rekombinacji od przyległych typu I niezrekom-binowanych). Częstość chiazm dla danego chromosomu jest wysoce zmienna zarówno w przypadkach różnych TCW, jak i między indywidualnymi nosicielami TCW (Spriggs i wsp., 1992;). (Sun i wsp., 2005 ). Przyczynę rozbież-ności wyników można upatrywać w zjawisku rekombi-nacji w IS chromosomów zaangażowanych w TCW. Tym samym badanie wzorów segregacji mejotycznej pozwala na sprawdzenie rzeczywistego rozkładu częstości gamet o różnym genotypie. Informacja ta stanowi uzupełnienie szacunkowych wartości indywidualnego ryzyka poronień lub urodzenia dziecka z wadami. Badanie wzoru segre-gacji mejotycznej jest szczególnie informatywne w przy-padku braku danych rodowodowych oraz faktu, iż nie każdy rodzaj niezrównoważenia genetycznego jest obecny u żywo narodzonych dzieci (Midro i Stasiewicz -Jarocka, 2001a, 2001b). Szacuje się, że średnia częstość wykry-wanych niezrównoważonych genetycznie płodów z TCW jest ok. 5 -krotnie niższa od średniej częstości wystę-powania niezrównoważonych genetycznie plemników u męskich nosicieli TCW. Świadczy to o braku wystarcza-jąco efektywnej selekcji usuwającej wszystkie niezrówno-ważone genetycznie plemniki podczas spermatogenezy (Spriggs i Martin, 1994;). (Spriggs i wsp., 1992). Selekcja nie-zrównoważonych segregantów może w różnym stopniu dotyczyć każdego z translokowanych segmentów, a brak proporcji 1:1 dla danego typu segregacji jest wynikiem nieukończonej rekombinacji (Honda i wsp., 1999;). (Oliver-Bonet i wsp., 2004; ). (Van Hummelen i wsp., 1997). Ponadto różnica w wielkości fragmentów TS skutkuje wymianą najczęściej tylko jednego z segmentów (tzw. single -segment exchange), prowadząc do częściowej trisomii lub mono-somii u potomstwa (Gardner i Amor, 2018). Podobne obserwacje opisano kilkukrotnie w literaturze, zwra-cając uwagę, że zapłodnienie plemnikiem typu przyle-głego I z wymianą jednego z segmentów TS wykazuje największe prawdopodobieństwo przeżycia genetycznie niezrównoważonego potomstwa wśród wszystkich typów niezrównoważenia wynikającego z segregacji mejotycznej (Gardner i Amor, 2018;). (De Carvalho i wsp., 2008; ). ( Mortimer i wsp., 1980;) ( Zhang i wsp., 2019) Dane literaturowe wskazują również na korelację częstości występowania niezrównoważenia gene-tycznego obserwowanego w plemnikach i zarodkach (Escudero i wsp., 2003, 2008;). (Wiland i wsp., 2008; ). (Yak ut i wsp., 2006;). ( Zhang i wsp., 2018). Dotychczas tylko poje-dyncze prace opisują przypadki TCW z zestawionymi wzorami segregacji mejotycznej plemników z wynikami kariotypowania blastomerów w diagnostyce przedim-plantacyjnej. Stwierdzono, że odsetek genetycznie nie-zrównoważonych zarodków był zbieżny lub wyższy niż odsetek genetycznie niezrównoważonych plemników (Escudero i wsp., 2003,). (Escudero i wsp.,2008;). (Munne i wsp., 2005; ). (Ogilviei Scriven, 2002;). (Wiland i wsp., 2008;). (Yakut i wsp., 2006;). (Zhang i wsp., 2018). Stwierdzono, że niezrównoważenie plemników na poziomie powyżej 60% drastycznie obniża prawdopodobieństwo uzyskania zdrowego potomstwa (Escudero i wsp., 2003;). (Munne i wsp., 2005;). (Yakut i wsp., 2006). Zaobserwowano również proporcjonalne odwzo-rowanie częstości prawidłowych/zrównoważonych gene-tycznie plemników u nosicieli TCW w odsetku wyni-kłych ciąż (Gianaroli i wsp., 2002;). (Munne i wsp., 2005; ). (Zhang i wsp., 2018). Nie stwierdzono natomiast różnic w częstości genetycznie prawidłowych/zrównoważonych zarodków pochodzących z zapłodnienia gametą męską lub żeńską pochodzącą od nosiciela TCW (Lim i wsp., 2008;). (Lledo i wsp., 2010). Powyższe korelacje wydają się podkreślać istotność badania wzorów segregacji mejo-tycznej w plemnikach nosicieli TCW, co stanowi cenną pomoc w diagnostyce przedimplantacyjnej, pozwalając na oszacowanie prawdopodobieństwa wystąpienia nie-zrównoważenia genetycznego w zarodkach oraz ryzyka niepowodzeń rozrodu.Prognozowanie ryzyka niepowodzeń rozroduPorównanie odsetków poszczególnych typów powstają-cych segregantów z danymi rodowodowymi potomstwa nosicieli TCW stanowi cenną pomoc w oszacowaniu indy-widualnego ryzyka genetycznego. Dane te wzajemnie się uzupełniają i są elementami porady genetycznej. Wyniki kariotypowania potomstwa nosicieli TCW wskazują, że nie każdy rodzaj niezrównoważenia genetycznego jest obecny u żywo narodzonych dzieci (Jalbert i wsp., 1980). Analiza prognostyczna ryzyka niepowodzenia rozrodu/prawdopodobieństwa urodzenia zdrowego dziecka pozwala określić, jakie formy genetycznego niezrów-noważenia są istotne przy przeżywalności potomstwa nosicieli TCW. W przypadku wykrycia nosicielstwa TCW u potencjalnych rodziców prognozowanie genetyczne oparte jest na starannej analizie empirycznych danych rodowodowych oraz szczegółowej interpretacji punktów złamań chromosomów zaangażowanych w translokację, co zostało szczegółowo opisane przez Midro i Stasiewicz-Jarocką (2001a, 2001b).

Kompleksowe rearanżacje chromosomowe

Klasycznym terminem translokacji chromosomowych wzajemnych (TCW) określa się rearanżacje struk-turalne genomu pomiędzy dwoma chromosomami, każdy z jednym miejscem złamania. W sytuacji gdy w aberracji obserwuje się minimum trzy miejsca zła-mania na dwóch lub więcej chromosomach, stosuje się termin: „kompleksowych rearanżacji chromosomowych” (KRC, ang. complex chromosomal rearrangement) (rycina 3). Znanych jest ponad 250 przypadków nosicieli gene-tycznie zrównoważonych KRC, opisywanych w litera-turze od 1970 r. (podsumowano w: ( Madan, 2012;). (Pellestor i wsp., 2011a,). (Pellestor i wsp.,2011b). Największa liczba przypadków dotyczy rearanżacji z trzema (30%) lub czterema (29%) miejscami złamań chromosomów. Wiadomo, że wzro-stowi liczby złamań chromosomów towarzyszy wzrost ryzyka wystąpienia nieprawidłowego fenotypu u nosi-ciela (30–50%) lub jego potomstwa (20–90%) (Madan, 2012). W większości przypadków KRC powstają de novo(ok. 75%), na skutek wystąpienia tzw. katastrofy chromo-somowej (tzw. chromothripsis) wraz z rekombinacją homo-logiczną lub są dziedziczone po matce (70% przypadków dziedzicznych) (Eisfeldt i wsp., 2019;). Fukami i wsp., 2017; Ly i Cleveland, 2017; (Madan, 2012). (Piazza i Heyer, 2019). Ze względu na strukturę wyróżnia się cztery typy KRC (I–IV; rycina 3), przy czym pierwsze trzy typy charak-teryzują się zrównoważoną ilością materiału genetycz-nego, a ich występowanie można stwierdzić na poziomie obserwacji mikroskopowej chromosomów. W przypadku typu IV identyfikacja możliwa jest przede wszystkim na poziomie molekularnym z zastosowaniem porów-nawczej hybrydyzacji genomowej z użyciem mikroma-cierzy (aCGH, ang. array comparative genomic hybridization). Typ IV związany jest z powstawaniem delecji, duplikacji lub przerwaniem ciągłości genu, powodując zaburzenia jego ekspresji, co następnie wpływa negatywnie na funk-cjonowanie organizmu (Kang i wsp., 2010;). (Pellestor i wsp., 2011b). Najczęściej obserwowanym wśród KRC (44%) jest typ I – rearanżacja trójstronna (ang. three -way rearran-gement) dziedziczona głównie po matce, charakteryzu-jąca się zaangażowaniem trzech chromosomów, każdy z jednym punktem złamania. Typ II – rearanżacja nad-zwyczajna (ang. exceptional complex chromosomal rearrange-ment) powstaje przede wszystkim de novo, a jej wytyczną są minimum dwa punkty złamania na jednym z chromo-somów. Ten typ KRC obejmuje m.in. współwystępowanie TCW z inwersją lub insercją. Dla KRC typu II zaobserwo-wano dotychczas maksymalnie 7 zaangażowanych chro-mosomów z liczbą 15 złamań (Houge i wsp., 2003). W przy-padku typu III – tzw. translokacji podwójnej lub potrójnej (ang. double/triple two -way translocation) u jednego nosi-ciela obserwuje się de facto jednoczesne współwystępo-wanie 2 lub 3 translokacji chromosomowych wzajemnych


(TCW) lub Robertsonowskich (Pellestor i wsp., 2011b). Typ IV stanowi tzw. translokacja insercyjna (ang. inser-tional translocation), charakteryzująca się zmienioną liczbą kopii fragmentu sekwencji DNA na skutek wystąpienia minimum 3 miejsc złamań chromosomów (Kang i wsp., 2010). Dotychczas opisano 130 przypadki mężczyzn – nosi-cieli KRC, z czego jedynie 13 było płodnych Ferfouri i wsp., 2013; Goumy i wsp., 2006; Grasshoff i wsp., 2003; Hornak i wsp., 2014; Mas i wsp., 2018; Olszewska i wsp., 2014 Wyższy niż w przypadku nosicieli TCW odsetek mężczyzn niepłodnych wśród nosicieli KRC jest wyni-kiem zahamowania lub wręcz zatrzymania spermato-genezy na skutek zaburzeń w parowaniu chromosomów homologicznych na etapie pachytenu (Kim i wsp., 2011). Jest to ściśle związane z powstawaniem multiwalentu mejotycznego, któremu w przypadku KRC towarzyszy wyższe prawdopodobieństwo (niż w przypadku kla-sycznej TCW) wystąpienia niesparowanych odcinków chromosomów na skutek ich konfiguracji przestrzennej, często bardzo skomplikowanej. Tym samym do niespa-rowanych podczas koniugacji odcinków chromosomów mogą przyłączać się m.in. chromosomy płci, powodując zahamowanie spermatogenezy lub też obniżenie jej poziomu, odzwierciedlone w obniżonych parametrach nasienia. W przypadku KRC możliwych typów segre-gantów jest minimum 64 (w zależności od liczby zaan-gażowanych chromosomów liczba ta wzrasta – 64 typy dla 3 chromosomów z 3 punktami złamań: po jednym na chromosom), co w sposób jednoznaczny zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niezrównoważenia genetycznego po segregacji mejotycznej chromosomów (Loup i wsp., 2010). Dane literaturowe opisują tylko 9 przypadków nosicieli KRC, u których badano wzór segre-gacji mejotycznej, przy czym dla 6 mężczyzn wykonano badanie techniką FISH Ferfouri i wsp.,2013; Ferfouri i wsp.,2013; Hornak i wsp., 2014; Kirkpatrick i Ma, 2012; Loup i wsp., 2010; Olszewska i wsp., 2014; Pellestor i wsp., 2011a podczas gdy dla pozostałych 2 zastosowano system penetracji do chomiczej komórki jajowej (Burns i wsp., 1986; Cifuentes i wsp., 1998). Zaobserwowano 3 typy rearanżacji (I–III), a częstość plemników niezrównowa-żonych genetycznie wynosiła 73,0–86,5%. Stwierdzono również, że dominującym typem segregacji dla rearan-żacji trójstronnej (typ I) był 4:2, podczas gdy dla trans-lokacji podwójnej (typ III) najwyższy odsetek plemników był wynikiem segregacji naprzeciwległej. W przypadku rearanżacji nadzwyczajnej (typ II) nie zaobserwowano preferencji dla żadnego z typów segregantów. Być może niewielka liczba opisanych przypadków jest tego przy-czyną. Z wyższym odsetkiem plemników niezrównowa-żonych genetycznie ściśle związane jest podwyższone (50–100%) u nosicieli KRC ryzyko wystąpienia niezrów-noważonych genetycznie zarodków ulegających poronie-niom. Tym samym odsetek KRC wykrywanych podczas badań prenatalnych jest stosunkowo niski (ok. 5–10%) Brunet i wsp., 2018; Escudero i wsp., 2008; Giardino i wsp., 2006. Giardino i wsp.,2009;. Halgren i wsp., 2018; Lim i wsp., 2008; Madan, 2012; Pylyp i wsp., 2016). Szacuje się, że dla genetycznie zrównoważonych KRC wykrywanych w badaniach pre-natalnych ryzyko wystąpienia wad wrodzonych szaco-wane jest na ok. 3,5% na każde złamanie chromosomu (Warburton, 1991).

Mechanizmy powstawania translokacji chromosomowych

Powstawanie translokacji chromosomowych związane jest z przestrzenną lokalizacją chromosomów zaanga-żowanych w translokację i wymagany jest ich fizyczny kontakt. Dotychczasowe dane literaturowe dopiero od niedawna sugerują istnienie związku lokalizacji poszczególnych chromosomów w przestrzeni jądra komórkowego z powstawaniem translokacji chromo-somowych (Meaburn i wsp., 2007). Analiza ponad 11 000 aberracji chromosomowych wykazała, że przypuszczalnie im chromosom jest większy, tym prawdopodobieństwo wystąpienia translokacji jest większe (Bickmore i Teague, 2002;). (Williamson i wsp., 2014). Wyższe prawdopodobień-stwo wystąpienia translokacji chromosomowej zaobser-wowano również pomiędzy chromosomami zlokalizo-wanymi bliżej siebie w przestrzeni jądra komórkowego (Bickmore i Teague, 2002;). (Branco i Pombo, 2006; ). (Kurodai wsp., 2004;). (Nikiforova i wsp., 2000;). (Parada i wsp., 2004;). (Williamson i wsp., 2014). Mechanizmy powstawania trans-lokacji chromosomowych podsumowano w pracy prze-glądowej własnej (Olszewska i Kurpisz, 2014), stąd punkt ten zostanie omówiony skrótowo.Powstanie translokacji chromosomowej jest pro-cesem wieloetapowym. Po pierwsze, na chromoso-mach zaangażowanych w rearanżację musi jednocze-śnie dojść do powstania pęknięć obu nici DNA (DSB, ang. double strand break). Po drugie, musi zawieść mecha-nizm naprawczy eliminujący DSB. Po trzecie, musi dojść do fizycznego kontaktu między końcami chromosomów z DSB, a następnie do ich połączenia (Carvalho i Lupski, 2016;), (Ghosh i wsp., 2018), Sugerowane są dwa modele uwzględniające odległość zaangażowanych chromo-somów: 1) „model pierwszeństwa pęknięcia” (ang. breakage -first model) – oderwane fragmenty chromo-somów odległych od siebie ulegają przemieszczeniu się w przestrzeni jądra komórkowego, a następnie wzajem-nemu przyłączeniu do tych chromosomów (Aten i wsp., 2004;) , ( Savage, 2000) , oraz 2) „model pierwszego kontaktu” (ang. contact -first model) – do połączenia uszkodzonych końców chromosomów dochodzi wyłącznie w obrębie włókien chromatydowych zlokalizowanych blisko siebie w momencie powstania DSB ( Savage, 2000) ,

Rola ścieżek naprawczych DNA w powstawaniu translokacji chromosomowych

Dwie najczęstsze ścieżki naprawcze zaangażowane w powstawanie translokacji chromosomowych to:rekombinacja homologiczna (HR, ang. homologous recom-bination) i jej wariant – wydłużanie pojedynczej nici (SSA, ang. single -strand annealing) oraz mechanizm łączenia końców niehomologicznych (NHEJ, ang. non -homologous end joining) wymagający niewielkiej lub braku homologii sekwencji DNA ( Elliott i Jasin, 2002;) , ( Iliakis i wsp., 2015;) , ( Kloosterman i wsp., 2011;) , ( Sallmyr i Tomkinson, 2018;) , ( Tsai i Lieber, 2010) , Mechanizm „pęknięcie -fuzja -most” (BFB, ang. breakage -fusion -bridge) najczęściej towarzyszy powstawaniu kryptycznych duplikacji odwróconych i złamań chromosomów w regionach subtelomerowych ( Ballif i wsp., 2004; ) , ( Gajęcka i wsp., 2008) , Wśród mecha-nizmów rzadziej spotykanych wymienia się: 1) niealle-liczną rekombinację homologiczną (NAHR, ang. nonallelic homologous recombination) w obrębie obszarów powtórzeń o niskiej liczbie kopii (LCR, ang. low -copy repeat) głównie w regionach subtelomerowych ( Carvalho i Lupski, 2016;) , ( Ou i wsp., 2011;) , ( Stankiewicz i Lupski, 2006) , Mechanizm NAHR jest odpowiedzialny za rearanżacje w regionie Yq11 ściśle związane z delecjami regionów AZF (ang. azoospermia factor) powodującymi obniżenie płodności u mężczyzn (Carvalho i wsp., 2011); 2) parowanie regionów subtelomerowych z rekombinacją proksymalną (SPPR, ang. subtelomeric pairing with proximal recombination) ma miejsce w obrębie powtarzalnych sekwencji zaso-scjowanych z regionem subtelomerowym (TAR, ang. telomeric associated regions) o długości ok. 100–300 kpz, w tym obejmujących domeny subtelomerowe dystalne (<2 kpz), bloki powtarzalne (głównie regiony LCR, obecne na końcach wielu chromosomów niehomologicznych) oraz domeny subtelomerowe proksymalne zawierające LCR (10–40 kpz) na końcach tylko kilku chromosomów (Mefford i Trask, 2002); 3) kopiowanie sekwencji DNA poprzez replikację indukowaną pęknięciem (BIR, ang. breakage -induced replication): kopiowanie sekwencji sub-telomerowych z jednego ramienia chromosomu prawi-dłowego lub z chromatydy siostrzanej na koniec dru-giego ramienia chromosomu zawierającego delecję (Ballif i wsp., 2004;); (Carvalho i Lupski, 2016;); (Leffak, 2017;); (Sakofskyi Malkova, 2017); Z powstawaniem translokacji chromosomowych mogą być związane również tzw. miejsca łamliwe chro-mosomów, tj. regiony chromosomowe podatne na zła-manie, dziedziczne i konserwatywne ewolucyjnie, o pod-wyższonej liczbie przerw, zwężeń lub pęknięć po procesie replikacji DNA, występujące w regionach chromatyny nie-prawidłowo upakowanej podczas mitozy (Arlt i wsp., 2006;) (Black i Giunta, 2018;) ( Barros i wsp., 2017;) (Feng i Chakraborty, 2017;) (Lukusa i Fryns, 2008) Miejsca łamliwe chromo-somów mogą stanowić potencjalne regiony rearanżacji i sprzyjać większej liczbie wymian między chromatydami siostrzanymi, powielaniu liczby kopii genów wewnątrz chromosomu oraz odgrywać rolę tzw. miejsc gorących (ang. hotspots) podczas inicjacji powstawania delecji lub translokacji (Lukusa i Fryns, 2008). Wyodrębnia się dwie kategorie miejsc łamliwych: 1) powszechne miejsca łamliwe (ang. common fragile sites) – region łamliwy chromosomu zawierający hipoacetylowane histony, głównie w obrębie sekwencji DNA bogatych w pary AT oraz wykazujących tendencję do przyjmo-wania nietypowych struktur II -rzędowych lub tzw. spinki do włosów Debatisse i Rosselli, 2018; (Feng i Chakraborty, 2017;). (Lukusa i Fryns, 2008). 2) rzadkie miejsca łamliwe (ang. rare fragile sites) – regiony DNA bogate w sekwencje AT/TA lub w trójki nukleotydów CCG/CGG, sprzyjające formowaniu struktury DNA w konformacji innej niż B -DNA, o większej elastyczności i skrętności nici DNA oraz charakteryzujące się obniżoną podatnością przyłą-czania się nukleosomów do DNA (Durkin i Glover, 2007;). (Lukusa i Fryns, 2008).

Efekt interchromosomowy/zaburzenia mejotyczne

Z danych literaturowych wynika, że u 40–64% nosicieli TCW występuje tzw. efekt interchromosomowy, czyli pod-wyższona częstość aneuploidalnych plemników na skutek zaburzeń w rozchodzeniu się chromosomów niezaan-gażowanych w translokację (Anton i wsp., 2011;). (Blanco i wsp., 2000;). (Douet -Guilbert i wsp., 2005;). (Estop i wsp., 2000;). (Godo i wsp., 2013; ). (Li i wsp., 2015;). (Machev i wsp., 2005;). (Moretti i wsp., 2009;). (Tulay i wsp., 2015;). (Vozdova i wsp., 2012). Aneuploidie stanowią przykład numeryczny aber-racji (liczby) chromosomów, powstają w wyniku błędów mejotycznych, czyli nieprawidłowego rozchodzenia się chromosomów do komórek potomnych (Ioannoui Tempest, 2015;). (Ioannou i wsp., 2018;). (2018; Martin, 2005;). (Urozi Templado, 2012). Błędy w mejozie męskich komórek rozrodczych wynikają ze zredukowanej liczby chiazm lub ich braku lub też przedwczesnego rozchodzenia się chromatyd siostrzanych (Ioannou i Tempest, 2015;). (Ioannou i wsp., 2018;). (Uroz i Templado, 2012). Do więk-szości nieprawidłowości dochodzi podczas I podziału mejotycznego, co zostało potwierdzone obserwacjami wykazującymi ponad 5 -krotnie wyższy odsetek aneuplo-idalnych spermatocytów II rzędu względem spermato-cytów I -rzędowych (Ioannou i Tempest, 2015;). (Ioannou i Tempest, 2015;). (Sarrate i wsp., 2014, 2018;). (Uroz i Templado, 2012). Większa częstość aneuploidii dotyczy głównie chromo-somów z grupy G, w których z racji małego rozmiaru liczba chiazm może być obniżona lub może nie być ich wcale, oraz chromosomów płci, w których rekombinacja ma miejsce na ograniczonym, krótkim PAR.Za ok. 95% aneuploidii obserwowanych we wczesnych zarodkach odpowiadają zaburzenia przebiegu mejozy matczynej i obejmują one błędy w I podziale mejo-tycznym (3:1 w stosunku do II podziału mejotycznego) (Buwe i wsp., 2005;). (Kort i wsp., 2018). Dotyczy to głównie chromosomów autosomalnych, podczas gdy aneuplo-idie chromosomów płci są zdecydowanie pochodzenia ojcowskiego (6% 47,X X X; 50% 47,X XY; 100% 47,XY Y) (Hall i wsp., 2006;). (Kort i wsp., 2018). Chromosomami, dla których poziom aneuploidii jest badany najczęściej, są: 13, 18, 21, X i Y. Jest to spowodowane faktem, że tylko zarodki z trisomią chromosomów 13, 18 i 21 oraz aneu-ploidią chromosomów płci są w stanie przeżyć przy zaistnieniu wad wrodzonych (Altug -Teber i wsp., 2007). Co więcej, wśród autosomów jedynie trisomia chromo-somu 21 (zespół Downa) pozwala na osiągnięcie wieku dojrzałego, przy czym jedynie 6–10% przypadków tej trisomii jest pochodzenia ojcowskiego. Ponadto ana-lizie poziomu aneuploidii często poddaje się również chromosomy 15, 16 oraz 22, ze względu na zaobserwo-wane wyższe ryzyko poronień na skutek aneuploidii tych chromosomów (Elkarhat i wsp., 2019;). (Maxwell i wsp., 2016;). (Pylyp i wsp., 2018;). (Rubio i wsp., 2019). W przypadku chromosomów płci najczęściej spotykaną aberracją jest zespół Klinefeltera (47,X XY) przypadający na 0,1–0,2% nowo narodzonych dzieci (Mau -Holzmann, 2005;). (Vialard i wsp., 2012). Szacuje się, że wśród niepłodnych mężczyzn odsetek ten wzrasta od 5% (oligozoospermia) do 10% (azoospermia) ( (Ferlin i wsp., 2005).). Szacuje się, że u płodnych mężczyzn o prawidłowych parametrach nasienia (normozoospermia) odsetek plem-ników aneuploidalnych wynosi średnio ok. 4,5% (3–5%) (Chatziparasidou i wsp., 2015;). (Ioannou i Tempest, 2015;). (Ioannou i wsp., 2018;). (Muriel i wsp., 2007;). (Templado i wsp., 2011). w tym: średni odsetek plemników z aneuploidią chromosomów autosomalnych (za wyjątkiem chro-mosomów 3 i 22) wynosi 0,09% (0,03–0,12%), chro-mosomów: 3, 14, 21 i 22 0,2–0,47%, chromosomu 18 0,03–0,25%, chromosomów X i Y 0,26% (0,01–0,43%), a plemników diploidalnych 0,19% (0,01–0,38%) (Ioannoui Tempest, 2015;). (Olszewska i wsp., 2013;). (Olszewska i wsp.,2015;). (Rubes i wsp., 2005;). ( Templado i wsp., 2011). Różnice w wynikach poda-wanych w literaturze wynikają z dwóch faktów: występo-wania zmienności międzyosobniczej oraz tego, że każde laboratorium ma własne grupy kontrolne. Aby wyeli-minować błędy wynikające z metodyki FISH (rodzaj sond, wybrane kryterium oceny preparatu), potrzebne są restrykcyjne kryteria laboratoryjne (Garcia -Mengual i wsp., 2019;). (Templado i wsp., 2005). W plemnikach nie-których zdrowych mężczyzn o prawidłowych parame-trach nasienia zaobserwowano zjawisko tzw. wariantów aneuploidii dla wybranych chromosomów (Rubes i wsp., 2005;). (Tempest i wsp., 2009). co oznacza, że na przestrzeni kilku lat powtarzanych badań poziom aneuploidii bada-nych chromosomów był cały czas podwyższony. Taka niejednorodność obserwacji w różnych grupach męż-czyzn podkreśla złożony charakter zjawiska aneuplo-idii. Ponadto poziom aneuploidii w plemniku nie zależy od wieku mężczyzny (Donate i wsp., 2016). Szacuje się, że częstość plemników aneuploidalnych u mężczyzn niepłodnych wzrasta średnio 3-krotnie (2–10 -krotnie), co przypuszczalnie jest wynikiem nie-stabilności w mechanizmach kontrolujących podziały komórkowe, związanych z prawidłowym funkcjonowa-niem mikrotubul wrzeciona podziałowego oraz z błędami występującymi podczas rekombinacji (Chatziparasidou i wsp., 2015;). (Ioannou i wsp., 2018;). (Templado i wsp., 2011). Podwyższony poziom aneuploidii obserwowany jest u mężczyzn z zaburzonymi parametrami nasienia, jak również w przypadku plemników pozyskiwanych z jąder u mężczyzn z azoospermią. Jednak kwestia związku parametrów nasienia z poziomem aneuploidii w plem-nikach nadal pozostaje dyskusyjna (Ferfouri i wsp., 2011;). (Mazzilli i wsp., 2017;). (Olszewska i wsp., 2013;). ( Pellestor i wsp., 2001;). (Tang i wsp., 2010). Również badania plemników frakcjonowanych metodami wypływania swim up oraz wirowania w gradiencie perkolu nie były rozstrzygające – w większości przypadków nie wykazały różnic w czę-stości plemników aneuploidalnych pomiędzy poszcze-gólnymi frakcjami (Rives i wsp., 2005). Wiadomo również, że poziom aneuploidii chromosomów niezaangażowanych w translokację chromosomową w plemnikach ma swoje odwzorowanie w poziomie aneuploidii w zarodkach (Martin, 2008). Zaobserwowano związek pomiędzy podwyższonym poziomem aneuploidii chromosomów 13, 21, 22, X i Y i/lub częstością plemników diploidal-nych u ojców dzieci z zespołami: Downa, Klinefeltera czy Turnera (Martinez -Pasarell i wsp., 1999;). (Soares i wsp., 2001a, 2001b). Co więcej, badania na plemnikach o podwyższonym stopniu fragmentacji DNA wykazały ok. 4,6-krotnie wyższy poziom aneuploidii chromo-somów 18, X i Y względem kontroli (Muriel i wsp., 2007). Podczas prawidłowego przebiegu profazy I chro-mosomy X i Y ulegają heterochromatyzacji skutkującej brakiem aktywności transkrypcyjnej i przybierają postać tzw. sex body – struktury subchromatynowej widocznej jedynie podczas pachytenu (Oliver -Bonet i wsp., 2005b). Z licznych doniesień literaturowych wynika, że musi dojść do prawidłowej koniugacji między chromoso-mami X i Y podczas pachytenu i stanowi to warunek konieczny do tego, aby plemnik był zdolny do zapłod-nienia, a towarzyszyć temu musi rekombinacja (Martin, 2005). Potwierdzają to obserwacje zachowania się uniwa-lentów (nieskoniugowanych chromosomów płci) w sper-matocytach, u których brak rekombinacji zatrzymuje spermatocyty na etapie diakinezy, w przeciwieństwie do uniwalentów zrekombinowanych, których obecność stwierdzono w spermatocytach metafazy II podziału mejotycznego (Solari, 1999). War unk iem praw idłowego przebiegu spermatogenezy jest brak aktywności trans-krypcyjnej nieskoniugowanych regionów biwalentu XY. Odnotowano, że zaburzenia inaktywacji tych regionów skutkują apoptozą spermatocytów (Mahadevaiah i wsp., 2008;). (Royo i wsp., 2010). Liczne doniesienia zdają się również potwierdzać, że asocjacja biwalentu XY z chro-mosomami autosomalnymi prowadzi do zaburzenia sper-matogenezy, a nawet do jej zatrzymania, co skutkuje obniżeniem płodności u mężczyzn, nawet do poziomu azoospermii. Najwyższy odsetek takich asocjacji dotyczy nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych, szczególnie z zaangażowanym chromosomem akrocen-trycznym (Ferguson i wsp., 2008;). (Leng i wsp., 2009;). (Pigozzi i wsp., 2005;). (Sciurano i wsp., 2006). (Sciurano i wsp., 2007,). (Sciurano i wsp.,2012;). (Vialard i wsp., 2006). W niniejszej pracy poglądowej przedstawiono obecny stan wiedzy dotyczący TCW. Należy podkreślić istotną rolę obecności TCW w zaburzeniach przebiegu podziałów mejotycznych, co w konsekwencji prowadzić może do nie-powodzeń rozrodu oraz pojawienia się wad genetycz-nych u potomstwa. Warto raz jeszcze podkreślić, że bez badania genetycznego TCW pozostaną niewykryte, albo-wiem nie ma fenotypowych cech osobniczych wskazu-jących na osobę – nosiciela genetycznie zrównoważonej TCW, którymi można byłoby się posiłkować.

Finansowanie
Narodowe Centrum Nauki, projekt grantowy: 2011/01/B/NZ2/04819.

Piśmiennictwo

Altug -Teber O., Bonin M., Walter M., Mau -Holzmann U.A., Duf ke A., Stappert H. i wsp.: Specific transcriptional changes in human fetuses with autosomal trisomies. Cytogenet Genome Res. 2007, 119, 171–184. PMID: 18253026. DOI: 10.1159/000112058.
Anton E., Vidal F., Blanco J.: Interchromosomal effect analyses by sperm FISH: incidence and distribution among reorganization carriers. Syst Biol Reprod Med. 2011, 57, 268–278. PMID: 22092077. DOI: 10.3109/ 19396368.2011.633682.
Anton E., Vidal F., Blanco J.: Reciprocal translocations: tracing their meiotic behavior. Genet Med. 2008, 10, 730–738. PMID: 18813133. DOI: 10.1097/GIM.0b013e318187760f. Anton E., Vidal F., Blanco J.: Role of sperm FISH studies in the genetic repro-ductive advice of structural reorganization carriers. Hum Reprod. 2007, 22, 2088–2092. PMID: 17573525. DOI: 10.1093/humrep/dem152.
Anton E., Vidal F., Egozcue J., Blanco J.: Preferential alternate segregation in the common t(11;22)(q23;q11) reciprocal translocation: sperm FISH analysis in two brothers. Reprod Biomed Online. 2004, 9, 637–644. PMID: 15670411. DOI: 10.1016/s1472 - 6483(10)61774 -9. Arlt M.F., Durkin S.G., Ragland R.L., Glover T.W.: Common fragile sites as tar-gets for chromosome rearrangements. DNA Repair. 2006, 5, 1126–1135. PMID: 16807141. DOI: 10.1016/j.dnarep.2006.05.010.
Aten J.A., Stap J., Krawczyk P.M., van Oven C.H., Hoebe R.A., Essers J. i wsp.: Dynamics of DNA double -strand breaks revealed by clustering of damaged chromosome domains. Science. 2004, 303, 92–95. PMID: 14704429. DOI: 10.1126/science.1088845.
Ballif B.C., Wakui K., Gajecka M., Shaffer L.G.: Translocation breakpoint map-ping and sequence analysis in three monosomy 1p36 subjects with der(1)t(1;1)(p36;q44) suggest mechanisms for telomere capture in stabilizing de novo terminal rearrangements. Hum Genet. 2004, 114, 198–206. PMID: 14579147. DOI: 10.10 07/s0 0 439 - 0 03 -1029 -y.
Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., Lamb D.J., Osorio Martini F., McLachlan R. i wsp.: The diagnosis of male infertility: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance -challenges and future research opportunities. Hum Reprod Update. 2017, 23, 660–680. PMID: 28981651. DOI: 10.1093/humupd/dmx021.
Barros A.V., Wolski M.A., Nogaroto V., Almeida M.C., Moreira -Filho O., Vicari M.R.: Fragile sites, dysfunctional telomere and chromosome fusions: What is 5S rDNA role? Gene. 2017, 608, 20–27. PMID: 28111257. DOI: 10.1016/j.gene.2017.01.013.
Benet J., Oliver -Bonet M., Cifuentes P., Templado C., Navarro J.: Segregation of chromosomes in sperm of reciprocal translocation carriers: a review. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 281–290. PMID: 16192706. DOI: 10.1159/000086901.
Bickmore W.A., Teague P.: Influences of chromosome size, gene density and nuclear position on the frequency of constitutional translocations in the human population. Chromosome Res. 2002, 10, 707–715. PMID: 12575798. DOI: 10.1023/A:1021589031769.
Black E.M., Giunta S.: Repetitive Fragile Sites: Centromere Satellite DNA As a Source of Genome Instability in Human Diseases. Genes (Basel) 2018, 9(12) pii: E615. PMID: 30544645. DOI: 10.3390/genes9120615.
Blanco J., Egozcue J., Vidal F.: Interchromosomal effects for chromosome 21 in carriers of structural chromosome reorganizations determined by fluorescence in situ hybridization on sperm nuclei. Hum Genet. 2000, 106, 500–505. PMID: 10914679. DOI: 10.1007/s004390000295.
Bonduelle M., Van Assche E., Joris H., Keymolen K., Devroey P., Van Steirteghem A. i wsp.: Prenatal testing in ICSI pregnancies: incidence of chromo-somal anomalies in 1586 karyotypes and relation to sperm parameters. Hum Reprod. 2002, 17, 2600–2614. PMID: 12351536. DOI: 10.1093/humrep/17.10.2600.
Branco M.R., Pombo A.: Intermingling of chromosome territories in inter-phase suggests role in translocations and transcription -dependent asso-ciations. PLoS Biol. 2006, 4, e138. PMID: 16623600. DOI: 10.1371/jour-nal.pbio.0040138.
Brugnon F., Van Asche E., Verheyen G., Sion B., Boucher D., Pouly J.L. i wsp.: Study of two markers of apoptosis and meiotic segregation in ejaculated sperm of chromosomal translocation carrier patients. Hum Reprod. 2006, 21, 685–693. PMID: 16339168. DOI: 10.1093/humrep/dei401.
Brunet B.C.F.K., Shen J., Cai L., Xie J., Cui Y., Liu J. i wsp.: Preimplantation genetic testing for complex chromosomal rearrangement carriers by next- -generation sequencing. Reprod Biomed Online. 2018, 37, 375–382. PMID: 30314889. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.07.001.
Burns J.P., Koduru P.R., Alonso M.L., Chaganti R.S.: Analysis of meiotic seg-regation in a man heterozygous for two reciprocal translocations using the hamster in vitro penetration system. Am J Hum Genet. 1986, 38, 954–964. PMID: 3728467.
Buwe A., Guttenbach M., Schmid M.: Effect of paternal age on the frequency of cytogenetic abnormalities in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 213–228. PMID: 16192697. DOI: 10.1159/000086892.
Carvalho C.M., Lupski J.R.: Mechanisms underlying structural variant for-mation in genomic disorders. Nat Rev Genet. 2016, 17, 224–238. PMID: 26924765. DOI: 10.1038/nrg.2015.25.Carvalho C.M., Zhang F., Lupski J.R.: Structural variation of the human genome: mechanisms, assays, and role in male infertility. Syst Biol Reprod Med. 2011, 57, 3–16. PMID: 21210740. DOI: 10.3109/19396368.2010.527427.
Cassuto N.G., Le Foll N., Chantot -Bastaraud S., Balet R., Bouret D., Rouen A. i wsp.: Sperm fluorescence in situ hybridization study in nine men car-rying a Robertsonian or a reciprocal translocation – relationship between segregation modes and high -magnification sperm morphology examina-tion. Fertil Steril. 2011, 96, 826–832. PMID: 21871621. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.07.1143.
Chatziparasidou A., Christoforidis N., Samolada G., Nijs M.: Sperm aneuploidy in infertile male patients: a systematic review of the literature. Andrologia. 2015, 47, 847–860. PMID: 25352353. DOI: 10.1111/and.12362.
Cifuentes P., Navarro J., Míguez L., Egozcue J., Benet J.: Sperm segregation analysis of a complex chromosome rearrangement, 2;22;11, by whole chro-mosome painting. Cytogenet Cell Genet. 1998, 82, 204–209. PMID: 9858818. DOI: 10.1159/000015101.Cora T., Acar H., Kaynak M.: Molecular cytogenetic detection of meiotic segrega-tion patterns in sperm nuclei of carriers of 46,X Y,t(15;17)(q21;q25). J Androl. 2002, 23, 793–798. PMID: 12399524. DOI: 10.1002/j.1939 -4640.2002.tb02335.x.
De Braekeler M., Dao T.: Cytogenetic studies in male infertility: a review. Hum Reprod. 1991, 6, 245–250. PMID: 2056021. DOI: 10.1093/oxford-journals.humrep.a137315.De Carvalho A.F., da Silva Bellucco F.T., Kulikowski L.D., Toralles M.B., Melaragno M.I.: Partial 5p monosomy or trisomy in 11 patients from a family with a t(5;15)(p13.3;p12) translocation. Hum Genet. 2008, 124, 387–392. PMID: 18777129. DOI: 10.1007/s00439 -008 -0557 -x.de Kretser D.M.: Male infertility. Lancet. 1997, 349, 787–790. PMID: 9074589. DOI: 10.1016/s0140 -6736(96)08341 -9
Debatisse M., Rosselli F.: A journey with common fragile sites: From S phase to telophase. Genes Chromosomes Cancer. 2019, 58, 305–316. PMID: 30387289. DOI: 10.1002/gcc.22704.
Donate A., Estop A.M., Giraldo J., Templado C.: Paternal Age and Numerical Chromosome Abnormalities in Human Spermatozoa. Cytogenet Genome Res. 2016, 148, 241–248. PMID: 27322585. DOI: 10.1159/000446724.
Douet -Guilbert N., Bris M.J., Amice V., Marchetti C., Delobel B., Amice J. i wsp.: Interchromosomal effect in sperm of males with translocations: report of 6 cases and review of the literature. Int J Androl. 2005, 28, 372–379. PMID: 16300670. DOI: 10.1111/j.1365 -2605.2005.00571.x.
Durkin S.G., Glover T.W.: Chromosome fragile sites. Annu Rev Genet. 2007, 41, 169–92. PMID: 17608616. DOI: 10.1146/annurev.genet.41.042007.165900.
Eisfeldt J., Pettersson M., Vezzi F., Wincent J., Käller M., Gruselius J. i wsp.: Comprehensive structural variation genome map of individuals carrying complex chromosomal rearrangements. PLoS Genet. 2019, 15, e1007858. PMID: 30735495. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007858.
Elkarhat Z., Kindil Z., Zarouf L., Razoki L., Aboulfaraj J., Elbakay C. i wsp.: Chromosomal abnormalities in couples with recurrent spontaneous miscar-riage: a 21 -year retrospective study, a report of a novel insertion, and a liter-ature review. J Assist Reprod Genet. 2019, 36, 499–507. PMID: 30470960. DOI: 10.1007/s10815 - 018 -1373 - 4.
Elliott B., Jasin M.: Double -strand breaks and translocations in cancer. Cell Mol Life Sci. 2002, 59, 373–385. PMID: 11915950. DOI: 10.1007/s00018 -002 -8429 -3.Escudero T., Abdelhadi I., Sandalinas M., Munné S.: Predictive value of sperm fluorescence in situ hybridization analysis on the outcome of preimplanta-tion genetic diagnosis for translocations. Fertil Steril. 2003, 79, 1528–1534. PMID: 12801555. DOI: 10.1016/s0015 -0282(03)00252 -8.
Escudero T., Estop A., Fischer J., Munne S.: Preimplantation genetic diagnosis for complex chromosome rearrangements. Am J Med Genet A. 2008, 146A, 1662–1669. PMID: 18536046. DOI: 10.1002/ajmg.a.32286.
Estop A.M., Cieply K., Munne S., Surti U., Wakim A., Feingold E.: Is there an interchromosomal effect in reciprocal translocation carriers? Sperm FISH studies. Hum Genet. 2000, 106, 517–524. PMID: 10914681. DOI: 10.1007/s004390000275.
Estop A.M., Levinson F., Cieply K., Vankirk V.: The segregation of a transloca-tion t(1;4) in two male carriers heterozygous for the translocation. Hum Genet. 1992, 89, 425–429. PMID: 1618491. DOI: 10.1007/bf00194315.
Faraut T., Mermet M.A., Demongeot J., Cohen O.: Cooperation of selection and meiotic mechanisms in the production of imbalances in reciprocal translocations. Cytogenet Cell Genet. 2000, 88, 15–21. PMID: 10773657. DOI: 10.1159/000015476.
Feng W., Chakraborty A.: Fragility Extraordinaire: Unsolved Mysteries of Chromosome Fragile Sites. Adv Exp Med Biol. 2017, 1042, 489–526. PMID: 29357071. DOI: 10.1007/978 -981 -10 -6955 -0_21.
Ferfouri F., Boitrelle F., Clément P., Molina Gomes D., Selva J., Vialard F.: Can one translocation impact the meiotic segregation of another translocation? A sperm -FISH analysis of a 46,X Y,t(1;16)(q21;p11.2),t(8;9) (q24.3;p24) patient and his 46,X Y,t(8;9)(q24.3;p24) brother and cousin. Mol Hum Reprod. 2013, 19, 109–117. PMID: 23100463. DOI: 10.1093/molehr/gas048.
Ferfouri F., Boitrelle F., Tapia S., Gomes D.M., Selva J., Vialard F.: Sperm FISH analysis of a 46,X Y,t(3;6)(p24;p21.2), inv(8)(p11;2q21.2) double chromo-somal rearrangement. Reprod Biomed Online. 2012, 24: 219–223. PMID: 22196892. DOI: 10.1016/j.rbmo.2011.10.009.
Ferfouri F., Selva J., Boitrelle F., Gomes D.M., Torre A., Albert M. i wsp.: The chro-mosomal risk in sperm from heterozygous Robertsonian translocation carri-ers is related to the sperm count and the translocation type. Fertil Steril. 2011, 96, 1337–1343. PMID: 21963229. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.008.
Ferguson K.A., Chow V., Ma S.: Silencing of unpaired meiotic chromosomes and altered recombination patterns in an azoospermic carrier of a t(8;13) reciprocal translocation. Hum Reprod. 2008, 23, 988–995. PMID: 18270180. DOI: 10.1093/humrep/den013.
Ferlin A., Arredi B., Foresta C.: Genetic causes of male infertility. Reprod Toxicol. 2006, 22, 133–141. PMID: 16806807. DOI: 10.1016/j.reprotox.2006.04.016.Ferlin A., Garolla A., Foresta C.: Chromosome abnormalities in sperm of individ-uals with constitutional sex chromosomal abnormalities. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 310–316. PMID: 16192710. DOI: 10.1159/000086905.
Fukami M., Shima H., Suzuki E., Ogata T., Matsubara K., Kamimaki T.: Catastrophic cellular events leading to complex chromosomal rearrange-ments in the germline. Clin Genet. 2017, 91, 653–660. PMID: 27888607. DOI: 10.1111/cge.12928.
Gajęcka M., Gentles A.J., Tsai A., Chitayat D., Mackay K.L., Glotzbach C.D. i wsp.: Unexpected complexity at breakpoint junctions in phenotypically normal individuals and mechanisms involved in generating balanced translocations t(1;22)(p36;q13). Genome Res. 2008, 18, 1733–1742. PMID: 18765821. DOI: 10.1101/gr.077453.108.
García -Mengual E., Triviño J..C, Sáez -Cuevas A., Bataller J., Ruíz -Jorro M., Vendrell X.: Male infertility: establishing sperm aneuploidy thresholds in the laboratory. J Assist Reprod Genet. 2019, 36, 371–381. PMID: 30604135. DOI: 10.1007/s10815 - 018 -1385 - 0.
Garcia -Peiro A., Oliver -Bonet M., Navarro J., Abad C., Guitart M., Amengual M.J. i wsp.: Dynamics of sperm DNA fragmentation in patients carrying structurally rearranged chromosomes. Int J Androl. 2011, 34, e546 -e553. PMID: 21535010. DOI: 10.1111/j.1365 -2605.2011.01153.x.
Gardner R.J., Amor D.J.: Gardner and Sutherland ’s Chromosome abnormali-ties and genetic counseling. Oxford University Press, Fifth Edition. 2018.Gekas J., Thepot F., Turleau C., Siffroi J.P., Dadoune J.P., Briault S. i wsp.: Chromosomal factors of infertility in candidate couples for ICSI: an equal risk of constitutional aberrations in women and men. Hum Reprod. 2001, 16, 82–90. PMID: 11139542. DOI: 10.1093/humrep/16.1.82.
Ghosh R., Das D., Franco S.: The Role for the DSB Response Pathway in Regulating Chromosome Translocations. Adv Exp Med Biol. 2018, 1044, 65–87. PMID: 11139542. DOI: 10.1093/humrep/16.1.82.
Gianaroli L., Magli M.C., Ferraretti A.P., Munné S., Balicchia B., Escudero T. i wsp.: Possible interchromosomal effect in embryos generated by gametes from translocation carriers. Hum Reprod. 2002, 17, 3201–3207. PMID: 12456624. DOI: 10.1093/humrep/17.12.3201.
Giardino D., Corti C., Ballarati L., Colombo D., Sala E., Villa N. i wsp.: De novo balanced chromosome rearrangements in prenatal diagnosis. Prenat Diagn. 2009, 29, 257–265. PMID: 19248039. DOI: 10.1002/pd.2215.
Giardino D., Corti C., Ballarati L., Finelli P., Valtorta C., Botta G. i wsp.: Prenatal diagnosis of a de novo complex chromosome rearrangement (CCR) medi-ated by six breakpoints, and a review of 20 prenatally ascertained CCRs. Prenat Diagn. 2006, 26, 565–570. PMID: 16683274. DOI: 10.1002/pd.1460.
Godo A., Blanco J., Vidal F., Anton E.: Accumulation of numerical and struc-tural chromosome imbalances in spermatozoa from reciprocal transloca-tion carriers. Hum Reprod. 2013, 28, 840–849. PMID: 23250926. DOI: 10.1093/ humrep/des431.
Goldman A.S.H., Hulten M.A.: Analysis of chiasma frequency and first mei-otic segregation in a human male reciprocal translocation heterozygote, t(1;11)(p36.3;q13.1), using fluorescence in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet. 1993, 63, 16–23. PMID: 8449032. DOI: 10.1159/000133493.
Goumy C., Mihaescu M., Tchirkov A., Giollant M., Benier C,. Francannet C. i wsp.: De novo balanced complex chromosome rearrangement (CCR) involving chromosome 8, 11 and 16 in a boy with mild developmental delay and psychotic disorder. Genet Couns. 2006, 17, 371–379. PMID: 17100206.
Grasshoff U., Singer S., Liehr T., Starke H., Fode B., Schöning M. i wsp.: A com-plex chromosomal rearrangement with a translocation 4;10;14 in a fer-tile male carrier: ascertainment through an offspring with partial trisomy 14q13 - - >q24.1 and partial monosomy 4q27 - - >q28 [corrected]. Cytogenet Genome Res. 2003, 103, 17–23 PMID: 15004458. DOI: 10.1159/000076282.
Halgren C., Nielsen N.M., Nazaryan -Petersen L., Silahtaroglu A., Collins R.L., Lowther C. i wsp.: Risks and Recommendations in Prenatally Detected De Novo Balanced Chromosomal Rearrangements from Assessment of Long- -Term Outcomes. Am J Hum Genet. 2018, 102, 1090–1103. PMID: 29805044. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.04.005.
Hall H., Hunt P., Hassold T.: Meiosis and sex chromosome aneuploidy: how meiotic errors cause aneuploidy; how aneuploidy causes meiotic errors. Curr Opin Genet Dev. 2006, 16, 323–329. PMID: 16647844. DOI: 10.1016/j.gde.2006.04.011.
Handel M.A.: The X Y body: a specialized meiotic chromatin domain. Exp Cell Res. 2004, 296, 57–63. PMID: 15120994. DOI: 10.1016/j.yexcr.2004.03.008.Harton G.L., Tempest H.G.: Chromosomal disorders and male infertility. Asian J Androl. 2012, 14, 32–39. PMID: 22120929. DOI: 10.1038/aja.2011.66.
Honda H., Miharu N., Ohashi Y., Honda N., Hara T., Ohama K.: Analysis of segregation and aneuploidy in two reciprocal translocation carriers, t(3;9)(q26.2;q32) and t(3;9)(p25;q32), by triple -color fluorescence in situ hybridi-zation. Hum Genet. 1999, 105, 428–436. PMID: 10598808. DOI: 10.1007/s004390051126.
Hornak M., Vozdova M., Musilova P., Prinosilova P., Oracova E., Linkova V. i wsp.: Comprehensive meiotic segregation analysis of a 4 -breakpoint t(1;3;6) com-plex chromosome rearrangement using single sperm array comparative genomic hybridization and FISH. Reprod Biomed Online. 2014, 29, 499–508. PMID: 25154015. DOI: 10.1016/j.rbmo.2014.06.014.
Houge G., Liehr T., Schoumans J., Ness G.O., Solland K., Starke H. i wsp.: Ten years follow up of a boy with a complex chromosomal rearrangement: going from a > 5 to 15 -breakpoint CCR. Am J Med Genet A. 2003, 118A, 235–240. PMID: 12673653. DOI: 10.1002/ajmg.a.10106.
Iliakis G., Murmann T., Soni A.: Alternative end -joining repair pathways are the ultimate backup for abrogated classical non -homologous end -joining and homologous recombination repair: Implications for the formation of chro-mosome translocations. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2015, 793, 166–175. PMID: 26520387. DOI: 10.1016/j.mrgentox.2015.07.001.
Ioannou D., Fortun J., Tempest H.G.: Meiotic nondisjunction and sperm ane-uploidy in humans. Reproduction. 2018, pii: REP -18 -0318. PMID: 30390610. DOI: 10.1530/REP -18 -0318.Ioannou D., Tempest H.G.: Meiotic Nondisjunction: Insights into the Origin and Significance of Aneuploidy in Human Spermatozoa. Adv Exp Med Biol. 2015, 868, 1–21. PMID: 26178843. DOI: 10.1007/978 -3 -319 -18881 -2_1.Jalbert P., Sele B., Jalbert H.: Reciprocal translocations: a way to predict the mode of imbalanced segregation by pachytene -diagram drawing. Hum Genet. 1980, 55, 209–222. PMID: 7450764. DOI: 10.1007/bf00291769.
Johannisson R., Lohrs U., Wolff H.H., Schwinger E.: Two different X Y -quadrivalent associations and impairment of fertility in men. Cytogenet. Cell Genet. 1987, 45, 222–230. PMID: 3319437. DOI: 10.1159/000132458.
Kang S.H., Shaw C., Ou Z., Eng P.A., Cooper M.L., Pursley A.N. i wsp.: Insertional translocation detected using FISH confirmation of array -comparative genomic hybridization (aCGH) results. Am J Med Genet A. 2010, 152A: 1111–1126. PMID: 20340098. DOI: 10.1002/ajmg.a.33278.Kékesi A., Erdei E., Török M., Drávucz S., Tóth A.: Segregation of chromosomes in spermatozoa of four Hungarian translocation carriers. Fertil Steril. 2007, 88, 212.e5 -11. PMID: 17274993. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.11.097.
Kim J.W., Chang E.M., Song S.H., Park S.H., Yoon T.K., Shim S.H.: Complex chromosomal rearrangement in infertile males: complexity of rearrange-ment affects spermatogenesis. Fertil Steril. 2011, 95, 349–352. PMID: 20864097. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.08.014.
Kirkpatrick G., Ma S.: Meiotic segregation and interchromosomal effects in a rare (1:2:10) complex chromosomal rearrangement. J Assist Reprod Genet. 2012, 29, 77–81. PMID: 22105185. DOI: 10.1007/s10815 -011 -9655 -0.Kloosterman W.P,. Guryev V., van Roosmalen M., Duran K.J., de Bruijn .E, Bakker S.C., i wsp.: Chromothripsis as a mechanism driving complex de novo struc-tural rearrangements in the germline. Hum Mol Genet. 2011, 20, 1916–1924. PMID: 21349919. DOI: 10.1093/hmg/ddr073.
K odur u P. R .: Metaphase I orientation of chain -forming interchange quad-rivalents: a theoretical consideration. Genetics. 1984, 108, 707–718. PMID: 17246241.Kort J.D., McCoy R.C., Demko Z., Lathi R.B.: Are blastocyst aneuploidy rates different between fertile and infertile populations? J Assist Reprod Genet. 2018, 35, 403–408. PMID: 29063503. DOI: 10.1007/s10815 -017 -1060 -x.
Kuroda M., Tanabe H., Yoshida K., Oikawa K., Saito A., Kiyuna T. i wsp.: Alteration of chromosome positioning during adipocyte differentiation. J Cell Sci. 2004, 117, 5897–5903. PMID: 15537832. DOI: 10.1242/jcs.01508.Leffak M.: Break -induced replication links microsatellite expansion to com-plex genome rearrangements. Bioessays. 2017, 39. PMID: 28621832. DOI: 10.1002/bies.201700025.Leng M., Li G., Zhong L., Hou H., Yu D., Shi Q.: Abnormal synapsis and recom-bination in an azoospermic male carrier of a reciprocal translocation t(1;21). Fertil Steril. 2009, 91, 1293.e17 -22. PMID: 19200961. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.049.Li L.L., Dong Y., Wang R.X., An N., Yun X., Liu R.Z.: Sperm aneuploidy and impli-cations for genetic counseling in a pedigree of three t(1;3) balanced trans-location carriers. Genet Mol Res. 2015, 14, 5003–5009. PMID: 25966275. DOI: 10.4238/2015.May.12.3.
Lim C.K., Cho J.W, Kim J.Y., Kang I.S., Shim S.H., Jun J.H.: A healthy live birth after successful preimplantation diagnosis for carriers of complex chromosome rearrangements. Fertil Steril. 2008, 90, 1680–1684. PMID: 18076880. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.08.016.
Lledó B., Ortiz J.A., Morales R., Ten J., de la Fuente P.E., García -Ochoa C i wsp.: The paternal effect of chromosome translocation carriers observed from meiotic segregation in embryos. Hum Reprod. 2010, 25, 1843–1848. PMID: 20511301. DOI: 10.1093/humrep/deq111.
Loup V., Bernicot I., Janssens P., Hedon B., Hamamah S., Pellestor F. i wsp.: Combined FISH and PRINS sperm analysis of complex chromosome rear-rangement t(1;19;13): an approach facilitating PGD. Mol Hum Reprod. 2010, 16, 111–116. PMID: 20019162. DOI: 10.1093/molehr/gap105.
Lukusa T., Fryns J.P.: Human chromosome fragility. Biochim Biophys Acta. 2008, 1779, 3–16. PMID: 18078840. DOI: 10.1016/j.bbagrm.2007.10.005.Ly P., Cleveland D.W.: Rebuilding Chromosomes After Catastrophe: Emerging Mechanisms of Chromothripsis. Trends Cell Biol. 2017, 27, 917–930. PMID: 28899600. DOI: 10.1016/j.tcb.2017.08.005.
Machev N., Gosset P., Warter S., Treger M., Schillinger M., Viville S.: Fluorescence in situ hybridization sperm analysis of six translocation carriers provides evidence of an interchromosomal effect. Fertil Steril. 2005, 84, 365–373. PMID: 16084877. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.03.026.
Madan K.: Balanced complex chromosome rearrangements: reproduc-tive aspects. A review. Am J Med Genet A. 2012, 158A, 947–963. PMID: 22383246. DOI: 10.1002/ajmg.a.35220.
Mahadevaiah S.K,. Bourc’ his D., de Rooij D.G., Bestor T.H., Turner J.M., Burgoyne P. S .: Extensive meiotic asynapsis in mice antagonises meiotic silencing of unsynapsed chromatin and consequently disrupts meiotic sex chromo-some inactivation. J Cell Biol. 2008, 182, 263–276. PMID: 18663141. DOI: 10.1083/jcb.200710195.
Martin R.H.: Cytogenetic determinants of male fertility. Hum Reprod Update. 2008, 14, 379–390. PMID: 18535003. DOI: 10.1093/humupd/dmn017.
Martin R.H.: Mechanisms of nondisjunction in human spermatogene-sis. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 245–249. PMID: 16192700. DOI: 10.1159/000086895.
Martínez -Pasarell O., Templado C., Vicens -Calvet E., Egozcue J., Nogués C.: Paternal sex chromosome aneuploidy as a possible origin of Turner syn-drome in monozygotic twins: case report. Hum Reprod. 1999, 14, 2735–2738. PMID: 10548612. DOI: 10.1093/humrep/14.11.2735.
Mas J,. Sabouni R., Bocca S.: A novel male 2;4;14 complex chromosomal translocation with normal semen parameters but 100% embryonic aneu-ploidy. J Assist Reprod Genet. 2018, 35, 907–912. PMID: 29380280. DOI: 10.1007/s10815 - 018 -1126 - 4.Matzuk M.M., Lamb D.J.: The biology of infertility: research advances and clinical challenges. Nat Med. 2008, 14, 1197–1213. PMID: 18989307. DOI: 10.1038/nm.f.1895.
Mau -Holzmann U.A.: Somatic chromosomal abnormalities in infertile men and women. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 317–336. PMID: 16192711. DOI: 10.1159/000086906.
Maxwell S.M., Colls P., Hodes -Wertz B., McCulloh D.H., McCaffrey C., Wells D. i wsp.: Why do euploid embryos miscarry? A case -control study compar-ing the rate of aneuploidy within presumed euploid embryos that resulted in miscarriage or live birth using next -generation sequencing. Fertil Steril. 2016, 106, 1414–1419.e5. PMID: 27692437. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.017.
Mazzilli R., Cimadomo D., Vaiarelli A., Capalbo A., Dovere L., Alviggi E. i wsp.: Effect of the male factor on the clinical outcome of intracytoplasmic sperm injection combined with preimplantation aneuploidy testing: observational longitudinal cohort study of 1,219 consecutive cycles. Fertil Steril. 2017, 108, 961–972.e3. PMID: 28985908. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.08.033.
Meaburn K.J., Misteli T., Soutoglou E.: Spatial genome organization in the formation of chromosomal translocations. Semin Cancer Biol. 2007, 17, 80 –90. PMID: 17137790. DOI: 10.1016/j.semcancer.2006.10.008.Mefford H.C., Trask B.J.: The complex structure and dynamic evolution of human subtelomeres. Nat Rev Genet. 2002, 3, 91–102. PMID: 11836503. DOI: 10.1038/nrg727.
Midro A.T., Panasiuk B., Stasiewicz -Jarocka B., Olszewska M., Wiland E., Myśliwiec M i wsp.: Recurrence risks for different pregnancy outcomes and meiotic seg-regation analysis of spermatozoa in carriers of t(1;11)(p36.22;q12.2). J Hum Genet. 2014, 59, 667–674. PMID: 25319850. DOI: 10.1038/jhg.2014.92.
Midro A.T., Stasiewicz -Jarocka B.: Określanie prawdopodobieństwa urodze-nia dziecka z niezrównowazonym kariotypem w rodzinach nosicieli trans-lokacji chromosomowych wzajemnych. Część I. diagnostyka cytogenetyc-zna translokacji. Diagn Lab. 2001a, 37, 59–68.
Midro A.T., Stasiewicz -Jarocka B.: Określanie prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównowazonym kariotypem w rodzinach nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych. Część II. Analiza rodowodowa. Grupy indy-widualnego ryzyka genetycznego nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych. Diagn Lab. 2001b, 37, 69–76.
Midro A.T., Wiland E., Panasiuk B., Leśniewicz R., Kurpisz M.: Risk evaluation of carriers with chromosome reciprocal translocation t(7;13)(q34;q13) and concomitant meiotic segregation analyzed by FISH on ejaculated sperma-tozoa. Am J Med Genet A. 2006, 140, 245–256. PMID: 16411217. DOI: 10.1002/ajmg.a.31083.
Morel F., Douet -Guilbert N., Le Bris M.J., Herry A., Marchetti C., Lefebvre V., D i wsp.: Lack of intraindividual variation of unbalanced spermatozoa fre-quencies from a 46,X Y,t(9;22)(q21;q11.2) carrier: case report. Hum Reprod. 2004b, 19, 2227–2230. PMID: 15298974. DOI: 10.1093/humrep/deh439.
Morel F., Douet -Guilbert N., Roux C., Tripogney C., Le Bris M.J., De Braekeleer M. i wsp.: Meiotic segregation of a t(7;8)(q11.21;cen) translocation in two carrier brothers. Fertil Steril. 2004a, 81, 682–685. PMID: 15037421. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2003.07.034.
Moretti E., Pascarelli N.A., Giannerini V., Geminiani M., Anichini C., Collodel G.: 18, X, Y aneuploidies and transmission electron microscopy studies in spermatozoa from five carriers of different reciprocal translocations. Asian J Androl. 2009, 11, 325–332. PMID: 19349951. DOI: 10.1038/aja.2008.31.
Mortimer J.G., Chewings W.E., Gardner R.J.: A further report on a kindred with cases of 4p trisomy and monosomy. Hum Hered. 1980, 30, 58–61. PMID: 7353891. DOI: 10.1159/000153091.
Munné S., Chen S., Fischer J., Colls P., Zheng X., Stevens J. i wsp.: Preimplantation genetic diagnosis reduces pregnancy loss in women aged 35 years and older with a history of recurrent miscarriages. Fertil Steril. 2005, 84, 331–335. PMID: 7353891. DOI: 10.1159/000153091.Muriel L., Goyanes V., Segrelles E., Gosálvez .J, Alvarez J.G., Fernández J.L.: Increased aneuploidy rate in sperm with fragmented DNA as determined by the sperm chromatin dispersion (SCD) test and FISH analysis. J Androl. 2007, 28: 38–49. PMID: 16899813. DOI: 10.2164/jandrol.106.000067.
Nikiforova M.N., Stringer J.R., Blough R., Medvedovic M., Fagin J.A., Nikiforov Y. E .: Proximity of chromosomal loci that participate in radiation -induced rearrangements in human cells. Science. 2000, 290, 138–141. PMID: 11021799. DOI: 10.1126/science.290.5489.138.
Ogilvie C.M., Scriven P.N.: Meiotic outcomes in reciprocal translocation car-riers ascertained in 3 -day human embryos. Eur J Hum Genet. 2002, 10, 801–806. PMID: 12461686. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200895.
Oliver -Bonet M., Benet J., Sun F., Navarro J., Abad C., Liehr T. i wsp.: Meiotic studies in two human reciprocal translocations and their association with spermatogenetic failure. Hum Reprod. 2005a, 20, 683–688. PMID: 15689348. DOI: 10.1093/humrep/deh654.
Oliver -Bonet M., Ko E., Martin R.H.: Male infertility in reciprocal translo-cation carriers: the sex body affair. Cytogenet Genome Res. 2005b, 111, 343–346. PMID: 16192713. DOI: 10.1159/000086908.
Oliver -Bonet M., Navarro J., Codina -Pascual M., Abad C., Guitart M., Egozcue J. i wsp.: From spermatocytes to sperm: meiotic behaviour of human male reciprocal translocations. Hum Reprod. 2004, 19, 2515–2522. PMID: 15333594. DOI: 10.1093/ humrep/deh492.
Oliver-Bonet M., Navarro J., Codina-Pascual M., Carrera M., Egozcue J., Benet J.: Meiotic segregation analysis in a t(4;8) carrier: comparison of FISH methods on sperm chromosome metaphases and interphase sperm nuclei. Eur J Hum Genet. 2001, 9(6), 395-403. PMID: 11436119. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200654
Olszewska M., Barciszewska M.Z., Fraczek M., Huleyuk N., Chernykh VB, Zastavna D. i wsp.: Global methylation status of sperm DNA in carriers of chromosome structural aberrations. Asian J Androl. 2017, 19, 117–124. PMID: 26908061. DOI: 10.4103/1008 -682X.168684.
Olszewska M., Fraczek M., Huleyuk N., Czernikiewicz A., Wiland E., Boksa M. i wsp.: Chromatin structure analysis of spermatozoa from reciprocal chromosome translocation (RCT) carriers with known meiotic segrega-tion patterns. Reprod Biol. 2013, 13, 209–220. PMID: 24011192. DOI: 10.1016/j.repbio.2013.06.002.
Olszewska M., Huleyuk N., Fraczek M., Zastavna D., Wiland E., Kurpisz M.: Sperm FISH and chromatin integrity in spermatozoa from a t(6;10;11) car-rier. Reproduction. 2014, 147, 659–670. PMID: 24713394. DOI: 10.1530/REP -13 -0533.
Olszewska M., Kurpisz M.: Mechanizmy powstawania translokacji chromo-somowych wzajemnych. W: Na pograniczu Chemii i Biologii. Tom X X XII, Wydawnictwo Naukowe UAM. 13 -24, 2014.Olszewska M., Wanowska E., Kishore A., Huleyuk N., Georgiadis A.P., Yatsenko A .N. i wsp.: Genetic dosage and position effect of small supernumerary marker chromosome (sSMC) in human sperm nuclei in infertile patient. Sci Rep. 2015, 5, 17408. PMID: 26616419. DOI: 10.1038/srep17408.
Olszewska M., Wiland E., Huleyuk N., Fraczek M., Midro A.T., Zastavna D., Kurpisz M.: Chromosome (re)positioning in spermatozoa of fathers and sons – carriers of reciprocal chromosome translocation (RCT). BMC Med Genomics. 2019, 12, 30. PMID: 30709354. DOI: 10.1186/s12920 -018 -0470 -7.
Ou Z., Stankiewicz P., Xia Z., Breman A.M., Dawson B., Wiszniewska J. i wsp.: Observation and prediction of recurrent human translocations mediated by NAHR between nonhomologous chromosomes. Genome Res. 2011, 21, 33– 46. PMID: 21205869. DOI: 10.1101/gr.111609.110.
Pandiyan N., Jequier A.M.: Mitotic chromosomal anomalies among 1210 infertile men. Hum Reprod. 1996, 11, 2604–2608. PMID: 9021359. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019178.Parada L.A,. Sotiriou S., Misteli T.: Spatial genome organization. Exp Cell Res. 2004 296, 64–70. PMID: 15120995. DOI: 10.1016/j.yexcr.2004.03.013.
Pellestor F., Anahory T., Lefort G., Puechberty J., Liehr T., Hédon B. i wsp.: Complex chromosomal rearrangements: origin and meiotic behavior. Hum Reprod Update. 2011b, 17: 476–494. PMID: 21486858. DOI: 10.1093/humupd/dmr010.
Pellestor F., Imbert I., Andréo B., Lefort G.: Study of the occurrence of inter-chromosomal effect in spermatozoa of chromosomal rearrangement car-riers by fluorescence in -situ hybridization and primed in -situ labelling techniques. Hum Reprod. 2001, 16, 1155–1164. PMID: 11387286. DOI: 10.1093/ humrep/16.6.1155.
Pellestor F., Puechberty J., Weise A., Lefort G., Anahory T. Liehr T. i wsp.: Meiotic segregation of complex reciprocal translocations: direct analysis of the spermatozoa of a t(5;13;14) carrier. Fertil Steril. 2011a, 95, 2433.e17 -22. PMID: 21367411. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.159.
Perrin A., Basinko A., Douet -Guilbert N., Gueganic N., Le Bris M.J., Amice V. i wsp.: Aneuploidy and DNA fragmentation in sperm of carriers of a constitutional chromosomal abnormality. Cytogenet Genome Res. 2011, 133, 100–106. PMID: 21311180. DOI: 10.1159/000323980.
Perrin A., Caer E., Oliver -Bonet M., Navarro J., Benet J., Amice V. i wsp.: DNA fragmentation and meiotic segregation in sperm of carriers of a chromosomal structural abnormality. Fertil Steril. 2009, 92, 583–589. PMID: 18706548. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.06.052.
Perrin A., Morel F., Douet -Guilbert N., Le Bris M.J., Amice J., Amice V. i wsp.: A study of meiotic segregation of chromosomes in spermatozoa of trans-location carriers using fluorescent in situ hybridization. Andrologia. 2010, 42, 27–34. PMID: 20078513. DOI: 10.1111/j.1439 -0272.2009.00951.x.
Piazza A., Heyer W.D.: Homologous Recombination and the Formation of Complex Genomic Rearrangements. Trends Cell Biol. 2019, 29, 135–149. PMID: 30497856. DOI: 10.1016/j.tcb.2018.10.006.Pigozzi M.I., Sciurano R.B., Solari A.J.: Changes in crossover distribution along a quadrivalent in a man carrier of a reciprocal translocation t(11;14). Biocell. 2005, 29, 195–203. PMID: 16187499.
Pylyp L.Y., Mykytenko D.O., Spinenko L.O., Lavrova K.V., Verhoglyad N.V., Zukin V. D.: A case of prenatal detection of a de novo unbalanced complex chro-mosomal rearrangement involving four chromosomes. Tsitol Genet. 2016, 50, 74–78. PMID: 30480420.Pylyp L.Y., Spynenko L.O., Verhoglyad N.V., Mishenko A.O., Mykytenko D.O., Zukin V.D.: Chromosomal abnormalities in products of conception of first- -trimester miscarriages detected by conventional cytogenetic analysis: a review of 1000 cases. J Assist Reprod Genet. 2018, 35, 265 -271. PMID: 29086320. DOI: 10.1007/s10815 - 017 -1069 -1.
Rickards G.K.: Alternate -1 and alternate -2 orientations in interchange (recip-rocal translocation) quadrivalents. Genetics. 1983b, 104, 211–213. PMID: 17 24 61 29.Rickards G.K.: Orientation behavior of chromosome multiples of interchange (reciprocal translocation) heterozygotes. Annu Rev Genet. 1983a, 17, 443–498. PMID: 6364963. DOI: 10.1146/annurev.ge.17.120183.002303.
Rives N.M.: Chromosome abnormalities in sperm from infertile men with normal somatic karyotypes: asthenozoospermia. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 358–362. PMID: 16192716. DOI: 10.1159/000086911.Rousseaux S., Chevret E., Monteil M., Cozzi J., Pelletier R., Devillard F. i wsp.: Meiotic segregation in males heterozygote for reciprocal translocation: anal-ysis of sperm nuclei by two and three colour fluorescence in situ hybridi-zation. Cytogenet Cell Genet. 1995, 71, 240–246. PMID: 7587385. DOI: 10.1159/000134118.
Royo H., Polikiewicz G,. Mahadevaiah S.K., Prosser H., Mitchell M., Bradley A. i wsp.: Evidence that meiotic sex chromosome inactivation is essential for male fertility. Curr Biol. 2010, 20, 2117–2123. PMID: 21093264. DOI: 10.1016/j.cub.2010.11.010.Rubes J., Vozdova M., Oracova E., Perreault S.D.: Individual variation in the frequency of sperm aneuploidy in humans. Cytogenet Genome Res, 2005, 111, 229–236. PMID: 16192698. DOI: 10.1159/000086893.
Rubio C., Rodrigo L., Garcia -Pascual C., Peinado V., Campos -Galindo I., Garcia--Herrero S. i wsp.: Clinical application of embryo aneuploidy testing by NGS. Biol Reprod. 2019. PMID: 30721942. DOI: 10.1093/biolre/ioz019. w druku.Sakofsky C.J., Malkova A.: Break induced replication in eukaryotes: mech-anisms, functions, and consequences. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2017, 52, 395–413. PMID: 28427283. DOI: 10.1080/10409238.2017.1314444.
Sallmyr A., Tomkinson A.E.: Repair of DNA double -strand breaks by mam-malian alternative end -joining pathways. J Biol Chem. 2018, 293, 10536–10546. PMID: 29530982. DOI: 10.1074/jbc.TM117.000375.Sarrate Z., Blanco J., Valero O., Vidal F.: A comprehensive analysis of chromosomal anomalies in metaphase II spermatocytes from infertile patients. Asian J Androl. 2018, 20, 105–106. PMID: 28230004. DOI: 10.4103/1008 - 682X.194819.
Sarrate Z., Vidal F., Blanco J.: Meiotic abnormalities in metaphase I human spermatocytes from infertile males: frequencies, chromosomes involved, and the relationships with polymorphic karyotype and seminal param-eters. Asian J Androl. 2014, 16, 838–844. PMID: 25080930. DOI: 10.4103/1008 - 682X.135126.Savage J.R.: Cancer. Proximity matters. Science. 2000, 290, 62–63. PMID: 11183150. DOI: 10.1126/science.290.5489.62.
Sciurano R., Rahn M., Rey -Valzacchi G., Solari A.J.: The asynaptic chromatin in spermatocytes of translocation carriers contains the histone variant gamma -H2A X and associates with the X Y body. Hum Reprod. 2007, 22, 142–150. PMID: 16920723. DOI: 10.1093/humrep/del330.
Sciurano R.B., Rahn M.I., Pigozzi M.I., Olmedo S.B., Solari A.J.: An azoosper-mic man with a double -strand DNA break -processing deficiency in the sper-matocyte nuclei: case report. Hum Reprod. 2006, 21, 1194–1203. PMID: 16495306. DOI: 10.1093/humrep/dei479.
Sciurano R.B., Rahn M.I., Rey -Valzacchi G., Coco R., Solari A.J.: The role of asynapsis in human spermatocyte failure. Int J Androl. 2012, 35, 541–549. PMID: 21977946. DOI: 10.1111/j.1365 -2605.2011.01221.x.Soares S.R., Templado C., Blanco J., Egozcue J., Vidal F.: Numerical chromo-some abnormalities in the spermatozoa of the fathers of children with trisomy 21 of paternal origin: generalised tendency to meiotic non- -disjunction. Hum Genet. 2001b, 108, 134–139. PMID: 11281452. DOI: 10.1007/s004390000449.
Soares S.R., Vidal F., Bosch M., Martínez -Pasarell O., Nogués C., Egozcue J. i wsp.: Acrocentric chromosome disomy is increased in spermatozoa from fathers of Turner syndrome patients. Hum Genet. 2001a, 108, 499–503. PMID: 11499675. DOI: 10.1007/s004390100521.Solari A.J.: Synaptonemal complex analysis in human male infertility. Eur J Histochem. 1999, 43, 265 -276. PMID: 10682264.
Spriggs E.L., Martin R.H.: Analysis of segregation in a human male recipro-cal translocation carrier, t(1;11)(p36.3;q13.1), by two -colour fluorescence in situ hybridization. Mol Reprod Dev. 1994, 38, 247–250. PMID: 7917274. DOI: 10.1002/mrd.1080380303.
Spriggs E.L., Martin R.H., Hulten M.: Sperm chromosome complements from two human reciprocal translocation heterozygotes. Hum Genet. 1992, 88, 447–452. PMID: 1740322. DOI: 10.1007/bf00215680.Stankiewicz P., Lupski J.R.: The genomic basis of disease, mechanisms and assays for genomic disorders. Genome Dyn. 2006, 1, 1–16. PMID: 18724050. DOI: 10.1159/000092496.
Sun F., Trpkov K., Rademaker A., Ko E., Martin R.H.: Variation in meiotic recombination frequencies among human males. Hum Genet. 2005, 116, 172–178. PMID: 15578224. DOI: 10.1007/s00439 -004 -1215 -6.Tang S.S. Gao H., Zhao Y., Ma S.: Aneuploidy and DNA fragmentation in morphologically abnormal sperm. Int J Androl. 2010, 33: e163 -79. PMID: 19732195. DOI: 10.1111/j.1365 -2605.2009.00982.x.
Tempest H.G., Ko E., Rademaker A., Chan P., Robaire B., Martin R.H.: Intra- -individual and inter -individual variations in sperm aneuploidy frequencies in normal men. Fertil Steril. 2009, 91, 185–192. PMID: 18440524. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.002.
Templado C., Bosch M., Benet J.: Frequency and distribution of chromosome abnormalities in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res. 2005, 111, 199–205. PMID: 16192695. DOI: 10.1159/000086890.
Templado C., Navarro J., Requena R., Benet .J, Ballesta F., Egozcue J.: Meiotic and sperm chromosome studies in a reciprocal translocation t(1;2)(q32;q36). Hum Genet. 1990, 84, 159–162. PMID: 2298451. DOI: 10.1007/bf00208932.
Templado C., Vidal F., Estop A.: Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res. 2011, 133, 91–99. PMID: 21282942. DOI: 10.1159/000323795.Tsai A.G., Lieber M.R.: Mechanisms of chromosomal rearrangement in the human genome. BMC Genomics. 2010, 11 Suppl 1: S1 PMID: 20158866. DOI: 10.1186/1471 -2164 -11 -S1 -S1.
Tulay P., Gultomruk M., Findikli N., Yagmur E., Baheci M.: Is the interchro-mosomal effect present in embryos derived from Robertsonian and recip-rocal translocation carriers particularly focusing on chromosome 10 rear-rangements? Zygote 2015, 23, 908–915. PMID: 25424001. DOI: 10.1017/S0967199414000628.
Uroz L., Templado C.: Meiotic non -disjunction mechanisms in human fer-tile males. Hum Reprod. 2012, 27, 1518–1524. PMID: 22381620. DOI: 10.1093/ humrep/des051.Vander Borght M., Wyns C.: Fertility and infertility: Definition and epide-miology. Clin Biochem. 2018, 62, 2–10. PMID: 29555319. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012.
Van Hummelen P., Manchester D., Lowe X., Wyrobek A.J.: Meiotic segregation, recombination, and gamete aneuploidy assessed in a t(1;10)(p22.1;q22.3) recip-rocal translocation carrier by three - and four -probe multicolor FISH in sperm. Am J Hum Genet. 1997, 61, 651–659. PMID: 9326331. DOI: 10.1086/515516.
Vialard F., Bailly M., Bouazzi H., Albert M. Pont J.C., Mendes V. i wsp.: The high frequency of sperm aneuploidy in klinefelter patients and in nonob-structive azoospermia is due to meiotic errors in euploid spermatocytes. J Androl. 2012, 33, 1352–1359.
Vialard F., Nouchy M., Malan V., Taillemite J.L., Selva J., Portnoï M.F.: Whole- -arm translocations between chromosome 1 and acrocentric G chromo-somes are associated with a poor prognosis for spermatogenesis: two new cases and review of the literature. Fertil Steril. 2006, 86, 1001.e1 -5. PMID: 17027365. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.01.061.
Vozdova M., Kasikova K., Oracova E., Prinosilova P., Rybar R., Horinova V. i wsp.: The effect of the swim -up and hyaluronian -binding methods on the fre-quency of abnormal spermatozoa detected by FISH and SCSA in carriers of balanced chromosomal translocations. Hum Reprod. 2012, 27, 930–937. PMID: 22238111. DOI: 10.1093/humrep/der445.
Vozdova M., Oracova E., Horinova V., Rubes J.: Sperm fluorescence in situhy-bridization study of meiotic segregation and an interchromosomal effect in carriers of t(11;18). Hum Reprod. 2008, 23, 581–588. PMID: 18182397. DOI: 10.1093/ humrep/dem345.
Vozdova M., Oracova E., Kasikova K., Prinosilova P., Rybar R., Horinova V. i wsp.: Balanced chromosomal translocations in men: relationships among semen parameters, chromatin integrity, sperm meiotic segregation andaneuploidy.J Assist Reprod Genet. 2013, 30, 391–405. PMID: 23318982. DOI: 10.1007/s10815 -012 -9921 -9
Warburton D.: De novo balanced chromosome rearrangements and extra marker chromosomes identified at prenatal diagnosis: clinical significance and distri-bution of breakpoints. Am J Hum Genet. 1991, 49, 995–1013. PMID: 1928105.
WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 2010, 5th ed., World Health Organization.Wiland E., Hobel C.J., Hill D., Kurpisz M.: Successful pregnancy after preim-plantation genetic diagnosis for carrier of t(2;7)(p11.2;q22) with high rates of unbalanced sperm and embryos: a case report. Prenat Diagn. 2008, 28, 36–41. PMID: 18186141. DOI: 10.1002/pd.1899.
Wiland E., Midro A.T., Panasiuk B., Kurpisz M.: The analysis of meiotic segre-gation patterns and aneuploidy in the spermatozoa of father and son with translocation t(4;5)(p15.1;p12) and the prediction of the individual prob-ability rate for unbalanced progeny at birth. J Androl. 2007, 28, 262–272. PMID: 17021336. DOI: 10.2164/jandrol.106.000919.
Williamson I., Berlivet S., Eskeland R., Boyle S., Illingworth R.S., Paquette D. i wsp.: Spatial genome organization: contrasting views from chromosome confor-mation capture and fluorescence in situ hybridization. Genes Dev. 2014, 28, 2778–2791. PMID: 25512564. DOI: 10.1101/gad.251694.114.
Xie Y., Xu Y., Wang J., Miao B., Zeng Y., Ding C. i wsp.: Preliminary analysis of numerical chromosome abnormalities in reciprocal and Robertsonian translocation preimplantation genetic diagnosis cases with 24 -chromosomal analysis with an aCGH/SNP microarray. J Assist Reprod Genet. 2018, 35, 177–186. PMID: 28921398. DOI: 10.1007/s10815 - 017 -1045 -9.
Yakut T., Ercelen N., Acar H., Kimya Y., Egeli U.: Meiotic segregation analysis of reciprocal translocations both in sperms and blastomeres. Am J Med Genet A. 2006, 140, 1074–1082. PMID: 16596678. DOI: 10.1002/ajmg.a.31215.
Zhang S., Lei C., Wu J., Sun H., Zhou J., Zhu S. i wsp.: Analysis of segrega-tion patterns of quadrivalent structures and the effect on genome stability during meiosis in reciprocal translocation carriers. Hum Reprod. 2018, 33, 757–767. PMID: 29579270. DOI: 10.1093/humrep/dey036.
Zhang L., Wei D., Zhu Y., Jiang W., Xia M., Li J. i wsp.: Interaction of acrocen-tric chromosome involved in translocation and sex of the carrier influences the proportion of alternate segregation in autosomal reciprocal transloca-tions. Hum Reprod. 2019, 34, 380–387. PMID: 30576528. DOI: 10.1093/humrep/dey367.
Zorrilla M., Yatsenko A.N.: The Genetics of Infertility: Current Status of the Field. Curr Genet Med Rep. 2013, 1 PMID: 24416713. DOI: 10.1007/s40142 - 013 - 0 027 -1

INSTRUKCJE DLA AUTORÓW INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Informacje ogólne

Czasopismo „Postępy Andrologii Online” jest periodykiem ukazującym się co 6 miesięcy (półrocznik) w wersji elek-tronicznej. Czasopismo publikuje prace z zakresu fizjo-logii i patologii męskiego układu płciowego. Tematyka obejmuje zarówno zagadnienia kliniczne (etiopato-geneza, diagnostyka i terapia zaburzeń), jak i wyniki badań doświadczalnych. Czasopismo przyjmuje prace oryginalne, poglądowe oraz kazuistyczne. Ponadto będą zamieszczane listy do Redakcji, streszczenia i tłuma-czenia publikacji anglojęzycznych, informacje o działal-ności Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, komu-nikaty informujące o konferencjach naukowych oraz sprawozdania i streszczenia prezentacji z kongresów i konferencji naukowych w Polsce i zagranicą.
Opłaty związane z publikacją artykułów

Czasopismo nie pobiera żadnych opłat za przygotowanie, opublikowanie i rozpowszechnianie artykułów za wyjąt-kiem komercyjnych reklam.
Odpowiedzialność etyczna autorów

Procedury etyczne stosowane w Postępach Andrologii Online zostały stworzone w oparciu o wytyczne Committe on Publication Ethics (COPE), European Associated of Science Editors (EA SE), International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) i World Association of Medical Editors (WAME), które mają na celu utrzymanie inte-gralności badań i ich prezentacji. Manuskrypt zgłoszony do Redakcji musi spełniać następujące kryteria:
• Praca nie była wcześniej publikowana w części lub całości (autoplagiat), z wyjątkiem materiałów zjaz-dowych, chyba że nowa praca dotyczy rozszerzenia wcześniejszych opublikowanych danych.
• Praca nie została równocześnie skierowana do publi-kacji w innym czasopiśmie.
• Uzyskane dane z badań oryginalnych nie powinny być publikowane w częściach w celu zwiększenia liczby publikacji („salami” publications), ale w całości. Takie postępowanie jest nieetyczne i nie do przyjęcia. Jednakże, dopuszczalne jest prezentowanie danych w częściach, jeśli ma to na celu uzyskanie przejrzy-stej interpretacji wyników oraz analizę konkretnych wyników w różnych manuskryptach.• Żadne dane zamieszczone w manuskrypcie nie zostały sfabrykowane i/lub zmanipulowane.
• Autorzy powinni być przygotowani na przesłanie odpowiedniej dokumentacji lub danych w celu wery-fi k acji w y ników.
• Publikacja nie narusza praw autorskich innych osób. Prezentowane dane, teksty i teorie nie są pla-giatem. Autorzy powinni cytować publikacje innych autorów oraz własnej grupy badawczej, które są niezbędne dla analizy i interpretacji prezentowa-nych danych.
• Wszyscy autorzy powinni wnieść znaczący wkład naukowy w badania, a także uczestniczyć w pisaniu i rewizji manuskryptu. Autorzy dzielą się zbiorową odpowiedzialnością i odpowiedzialnością za wyniki. Wypełnili i podpisali oświadczenie autorów (http://www.postepyandrologii.pl/pdf/Oswiadczenie autorow.pdf), akceptując skierowanie pracy do druku.
• Honorowe autorstwo jest niedozwolone.
• Dodawanie i/lub usuwanie autorów i/lub zmiana kolejności autorów na etapie rewizji może być dopusz-czalna i wymaga pisemnego uzasadnienia oraz zgody wszystkich autorów. Zmiany w autorstwie i/ lub kolej-ności autorów nie są akceptowane po zatwierdzeniu manuskryptu do druku.
• Autorzy zobowiązani są do podania w manuskrypcie wszelkich źródeł finansowania badań.Jeżeli zgłoszony do Redakcji manuskrypt nie będzie spełniał powyższych kryteriów Redaktor Naczelny ma prawo odrzucić artykuł i zwrócić Autorowi.
Badania z udziałem ludzi i/lub zwierząt

Badania przeprowadzone na ludziach powinny być zgodne z ogólnie przyjętymi standardami etycznymi określo-nymi w Deklaracji Helsińskiej z 1964 r. i późniejszymi poprawkami lub porównywalnymi standardami etycz-nymi. Z kolei, badania prowadzone na zwierzętach powinny być zgodne z międzynarodowymi, krajowymi i/lub instytucjonalnymi wytycznymi dotyczącymi opieki i wykorzystania zwierząt. Informacja o zgodzie właściwej Komisji Etycznej na przeprowadzenie badania i świa-domej zgodzie pacjentów na udział w badaniu powinna znaleźć się w rozdziale „Materiał i metody”. W przypadku badań retrospektywnych taka zgoda nie jest wymagana. Autorzy opisów przypadków są zobowiązani do nieujaw-niania personaliów opisywanych pacjentów, a w przy-padku fotografii umożliwiających identyfikację pacjenta zawsze należy uzyskać pisemną zgodę pacjenta.

Informacje o prawach autorskich

Autor/autorzy przesyłając manuskrypt wraz z ilustra-cjami i tabelami, automatycznie i nieodpłatnie prze-nosi/przenoszą na „Postępy Andrologii Online” i Polskie Towarzystwo Andrologiczne wszelkie prawa autorskie do wydawania oraz rozpowszechniania nadesłanych materiałów we wszystkich znanych formach i na wszyst-kich znanych polach eksploatacji, bez ograniczeń tery-torialnych i językowych, pod warunkiem, że materiały te zostaną zaakceptowane do publikacji. Publikacja w całości ani żadna z jej części nie może być powielana, ani upowszechniana w jakikolwiek mechaniczny lub elektroniczny sposób bez pisemnej zgody Redaktora Naczelnego.

Ochrona danych osobowych

Nazwiska i adresy e -mail wprowadzane do serwisu cza-sopisma „Postępy Andrologii Online” będą wykorzysty-wane wyłącznie do celów publikacji ich prac i nie będą udostępniane do żadnych innych celów.

Zasady recenzowania prac

Nadsyłane manuskrypty wstępnie ocenia Komitet Redakcyjny czasopisma. Manuskrypty niekompletne lub przygotowane w stylu niezgodnym z zasadami poda-nymi poniżej Redakcja odsyła Autorom bez oceny mery-torycznej. Pozostałe artykuły zostają zarejestrowane i są następnie przekazywane do oceny dwóm niezależnym recenzentom będącym ekspertami w danej dziedzinie, z zachowaniem anonimowości autorów pracy i recen-zentów (double-blind peer review process). Recenzenci są odpowiedzialni za obiektywną ocenę manuskryptu, deklarują brak konfliktu interesów podpisując oświad-czenie (http://www.postepyandrologii.pl/pdf/Formularz recenzenta Postepy Andrologii Online_19-05-2016.pdf ). Przyjęcie pracy odbywa się na podstawie pozytywnych opinii obydwóch recenzentów. W przypadku rozbież-nych opinii Redakcja prosi o opinię trzeciego recenzenta. Autorzy zobowiązani są odnieść się do uwag recenzentów w ciągu 3 tygodni od daty otrzymania recenzji. Wszelka korespondencja z Autorami odbywa się drogą e -mailową.

Sposób przygotowania manuskryptu

Nadsyłane prace mogą być pisane w języku polskimlub angielskim.
Liczbowe wartości i symbole wszystkich wielkości winny być podane wg międzynarodowego układu jed-nostek SI.
W manuskrypcie należy używać 12 -punktowego fontu Times New Roman, z zachowaniem 1,5 -punk towego odstępu między wierszami i marginesami 2,5 cm z każdej strony. Strony należy numerować kolejno, zaczynając od tytułowej. Numery stron należy umieszczać w dolnym, prawym rogu każdej strony. Należy zachowaćnastępu-jącyukład: strona tytułowa (osobna strona), stosowane skróty (osobna strona), streszczenie i słowa kluczowe (do 5) w języku polskim i angielskim (osobna strona), tekst podstawowy, piśmiennictwo, podpisy rycin i tabel, materiał ilustracyjny.
Strona tytułowa powinna zawierać: stopień naukowy, imię i nazwisko autora (autorów) wraz z afi-liacją, adres e -mail, kontaktowy numer telefonu każdego autora (należy podkreślić nazwisko autora do korespon-dencji), tytuł artykułu i skróconą wersję tytułu (w języku polskim i angielskim) (40 znaków ze spacjami), oraz źródła finansowania.
Spis skrótów należy podać w języku polskim i angielskim w jednym akapicie, według kolejności alfa-betycznej np.:hESC – ludzkie embrionalne komórki macierzyste (ang. human embryonic stem cells); RFT – reaktywne formy tlenu (ang. reactive oxygen species); RT -PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy z wykorzystaniem odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcription polymerase chain reaction); itd. Skróty użyte w tekście podstawowym po raz pierwszy należy podać w pełnym brzmieniu. Nie należy rozpo-czynać zdania od skrótu.
Streszczenie powinno zawierać najistotniejsze informacje wprowadzające czytelnika w publikowaną tematykę oraz wnioski końcowe (do 400 wyrazów). Nie należy używać skrótów.

Tekst podstawowy
Artykuł poglądowy powinien zawierać przegląd infor-macji z danej tematyki. Zaleca się uwzględnienie prac publikowanych w ostatnich 5–10 latach (ok. 60%) oraz w latach wcześniejszych (ok. 40%). Dopuszczalna liczba pozycji piśmiennictwa to 100. W manuskrypcie autorzy powinni zawrzeć własne przemyślenia, opinie i wnioski, a istotne informacje przedstawić w postaci schematów, tabel i rycin. Ponadto, artykuł mogą wzbogacić wyniki badań autorskich. Liczba stron manuskryptu łącznie z tabelami i rycinami nie powinna być większa niż 20.
Artykuł oryginalny
powinien zawierać opis wła-snych badań klinicznych lub doświadczalnych Autorów. Powinien składać się z takich podrozdziałów jak: Wstęp, Materiał i Metody, Wyniki, Dyskusja, Podsumowanie. Dopuszczalna liczba pozycji piśmiennictwa to 100. Liczba stron manuskryptu łącznie z tabelami i rycinami nie powinna być większa niż 20.
Praca kazuistyczna to krótka forma publikacji pre-zentująca ciekawe przypadki kliniczne i ich omówienie oparte na własnych doświadczeniach praktyka klini-cysty i doświadczeniach innych autorów. Streszczenie nie powinno przekraczać 150 wyrazów, Wstęp powinien zawierać nie więcej niż dwa krótkie akapity, Materiał i Metody nie powinny być podzielone na podrozdziały, a Wyniki, Dyskusja i Podsumowanie powinny stanowić jeden rozdział. Liczba rycin i tabel ograniczona do 2–3, piśmiennictwa do 10. Liczba stron manuskryptu nie powinna być większa niż 10.
Komunikat to krótka praca oryginalna zawierająca wstępne, ale istotne wyniki badań. W tego typu publika-cjach streszczenie nie powinno przekraczać 150 wyrazów, Wstęp powinien zawierać nie więcej niż dwa krótkie akapity, Materiał i Metody nie powinny być podzielone na podrozdziały, a Wyniki, Dyskusja i Podsumowanie powinny stanowić jeden rozdział. Liczba rycin i tabel ograniczona do 2–3, piśmiennictwa do 10. Liczba stron manuskryptu nie powinna być większa niż 10.
Artykuł będący tłumaczeniem publikacji z języka angielskiego powinien dotyczyć najnowszych i istotnych pozycji piśmiennictwa anglojęzycznego. Należy dołą-czyć zgodę redaktora naczelnego czasopisma, w którym artykuł został opublikowany i autora na tłumaczenie artykułu. Streszczenie artykułu powinno zawierać treść istotną do przekazania dla czytelników polskich (do 400 w y razów).
List do Redakcji jest formą wyrażenia swojej opinii, a jednocześnie głosem w dyskusji na temat współczesnych zjawisk w świecie medycyny i nauki. Dopuszczalna liczba stron manuskryptu nie większa niż 3.
Piśmiennictwo należy podać w kolejności alfabe-tycznej, nie wprowadzając kolejnych numerów. Każdą pozycję piśmiennictwa należy zapisywać od nowej linii. Należy podać nazwisko autora (autorów) pisane kursywą z inicjałami imion, po których stawiana jest kropka. Jeśli jest do sześciu autorów, należy przytoczyć wszystkich. Powyżej tej liczby należy podać pierwszych sześciu autorów z dopiskiem i wsp. Tytuły periodyków powinny być skracane zgodnie ze sposobem przyjętym w Index Medicus (Medline).Oto przykłady, jak należy cytować książkę: 1) w całości, 2) fragment konkretnego rozdziału wraz z podaniem numerów stron, 3) oryginalną pracę naukową, 4) oryginalną pracę naukową w czasopiśmie elektronicz-nymi (data przeglądania i adres URL) i 5) stronę inter-netową (nazwa strony – materiału źródłowego, adres URL i datę wejścia na stronę):
1. Semczuk M., Kurpisz M. (red.): Andrologia. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2006.
2. Woźniak W., Bruska M., Kromer P.: Pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy i gruczoły cew-kowo-opuszkowe. W: Andrologia. Red. M. Semczuk, M. Kurpisz. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2006, 94–89.
3. Kobori Y., Suzuki K., Iwahata T., Shin T., Sadaoka Y., Sato R. i wsp.: Improvement of seminal quality and sexual function of men with oligoasthenoterato-zoospermia syndrome following supplementa-tion with L-arginine and Pycnogenol®. Arch Ital Urol Androl. 2015, 87, 190–193. doi: 10.4081/aiua.2015.3.190. PMID: 26428638
4. Walczak-Jędrzejowska R.: Stres oksydacyjny a nie-płodność męska. Część I: czynniki wywołujące stres oksydacyjny w nasieniu / Oxidative stress and male infertility. Part I: factors causing oxida-tive stress in semen. Post Androl Online. 2015, 2, 5–15. [przeglądany: 07.10.2015 r.]. Dostępny w: http://www.postepyandrologii.pl
5. Wiley Online Library http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1111/andr.12051/, data wejścia 07.10.2015 r.
Cytowane w tekście piśmiennictwo należy podać alfabe-tycznie w okrągłych nawiasach, wymieniając pierw-szego autora i podając rok publikacji, np. (Bungum i wsp., 2011; Cheng i wsp., 2011).
Nazwiska autorów prac wprowadzone w tekście powinny być napisane kursywą, np. „Wed ług Bungum i wsp. (2011) należy wprowadzić określony algorytm leczenia niepłodności męskiej w zależności od standardowych parametrów semi-nologicznych i wyników otrzymanych na podstawie testu z wykorzystaniem oranżu akrydyny ujawniają-cego zaburzenia kondensacji chromatyny plemników (SCSA)...” Piśmiennictwo powinno zawierać publikacje innych autorów oraz własnej grupy badawczej, które są istotne dla badań.
Materiał ilustracyjny obejmuje ryciny (wykresy, diagramy, zdjęcia, schematy) oraz tabele opatrzone tytułami i podpisami. W przypadku rycin zarówno tytuł, jak i opis powinny być umieszczone pod ryci-nami, a w przypadku tabel nad tabelami. Tytuł tabeli należy wytłuścić. Podpisy rycin i tabel oraz ich tytuły, a także informacje wewnętrzne na rycinach i w tabelach należy podać w języku polskim i angielskim (dotyczy prac w języku polskim). Ryciny i tabele powinny być opatrzone numerami zgodnie z kolejnością odniesień w tekście. Osobną numerację posiadają ryciny i osobną tabele (numery arabskie). Skrót Ryc. (pisany kursywą) wprowadzamy w podpisie pod rycinami, natomiast w tytule tabeli nie stosujemy skrótu Tab., lecz Tabela. Nie stosujemy w tekście podstawowym skrótów ryc. lub tab., lecz rycina lub tabela. Mikrofotografie mikroskopowe powinny posiadać wewnętrzną skalę, a stosowane symbole, strzałki lub litery muszą być wyraźnie uwidocznione na tle. Zdolność rozdzielcza mikrofotografii nie powinna być mniejsza niż 300 dpi. Stosowane znaki do opisu danej ryciny powinny być ujednolicone w całym artykule.Stosowane oznaczenia i skróty na rycinach i w tabe-lach powinny być wyjaśnione w opisie rycin i tabel, nie-zależnie do ich rozwinięcia w tekście podstawowym.Uwaga: pojedyncze ryciny bądź ryciny złożone z kilku zdjęć, wykresów, diagramów lub schematów należy zin-tegrować z wewnętrznymi oznaczeniami.Rozmiary rycin i tabel: szerokość rycin i tabel powinna wynosić 17, 3 c m lub 8,3 cm, natomiast ich długość nie powinna przekraczać 24,5 cm. Tekst będzie składany dwułamowo, dlatego też szerokość rycin i tabel nie może przekraczać szerokości jednego lub dwóch łamów, z kolei długość może być dowolna, ale nie większa niż długość łamu; wielkość powierzchni zadrukowanej na stronie formatu A4 będzie wynosiła 24,7 cm/17,5 cm.


Przesyłanie prac do Redakcji

Prace należy przesłać elektronicznie na adres redaktora naczelnego: mpiasecka@ipartner.com.plTekst podstawowy, piśmiennictwo oraz podpisy rycin i tabel powinny być umieszczone w jednym pliku (Word), natomiast każda rycina (format CDR, TIF, JPG) i tabele (Word) w osobnych plikach. Tytuł pliku zawie-rający tekst manuskryptu powinien zawierać nazwisko autora do korespondencji oraz pierwsze słowa tytułu artykułu, natomiast tytuły plików zawierające ryciny i tabele, obok nazwiska autora, powinny zawierać numery rycin i tabel. Do pracy należy dołączyć oświadczenie, że m.n. praca nie została opublikowana lub skierowana do publikacji w innym czasopiśmie, została zaaprobowana przez wszystkich współautorów (wymagane są podpisy wszystkich autorów) oraz zostały ujawnione wszelkie źródła finansowania (oświadczenie dostępne na stronie internetowej http://www.postepyandrologii.pl/pdf/Oswiadczenie autorow.pdf).

Publikowanie prac

Prace będą publikowane w kolejności otrzymywania, jednak redakcja zastrzega sobie prawo zmian uzasadnio-nych treścią drukowanego numeru. Ponadto zastrzega sobie prawo wprowadzenia poprawek stylistycznych i dotyczących mianownictwa oraz stosowanych skrótów bez uzgodnienia z autorem.Po zaakceptowaniu pracy do publikacji autorzy otrzy-mują korektę drukarską. Celem korekty drukarskiej jest sprawdzenie błędów składu lub konwersji oraz komplet-ności i dokładności tekstu, tabel i rycin. Autorzy są zobo-wiązani w ciągu trzech dni od otrzymania korekty dru-karskiej przesłać ewentualne poprawki. Zmiana tytułu i/lub autorstwa oraz wprowadzanie nowych wartości jest niedozwolone.

Zasady udostępniania informacji naukowych zawartych w czasopiśmie

Informacje zawarte w czasopiśmie są udostępniane na zasadzie Open Access - dostęp do informacji naukowej jest bezpłatny i nieograniczony. Użytkownicy mogą czytać, pobierać, kopiować, rozpowszechniać, drukować, wyszukiwać, łączyć informacje z pełnymi tekstami arty-kułów lub wykorzystywać je do jakichkolwiek innych celów zgodnych z obowiązującą licencją CC BY NC ND 3.0 Polska (https://creativecommons.org/licenses/by-nc--nd/3.0/pl/legalcode). Licencja ta obliguje do uznania autorstwa, zezwala na rozpowszechnianie, przedsta-wianie i wykonywanie utworu jedynie w celach nieko-mercyjnych oraz pod warunkiem zachowania go w ory-ginalnej postaci (bez tworzenia utworów zależnych).